外周T細胞及NK細胞淋巴瘤診療現狀

宋玉琴

外周T細胞及NK細胞淋巴瘤診療現狀

宋玉琴

宋玉琴 副教授，現任北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科副主任，從事淋巴瘤臨床診治研究。兼任中國老年腫瘤學會淋巴血液腫瘤專業委員會副主任委員，中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會青年委員會副主任委員，CSCO淋巴瘤聯盟委員。先后承擔國家自然科學基金面上項目、青年基金項目及參與國家自然科學基金重點項目、“863”和“973”課題等。作為第一作者或通訊作者發表SCI期刊論文、核心期刊論文多篇，2003年獲北京市科技進步三等獎1項。

外周T/NK細胞淋巴瘤（PT/NKCLs）是一組高度異質性的T/NK細胞惡性腫瘤，在全球平均發病率低，具有明顯的地域和種族差異性，亞洲人群相對高發，病理亞型差異性更顯著，也是影響預后的最關鍵因素。目前治療以CHOP類方案為主，因此初治高危的侵襲性PTCLs、二線挽救化療有效的復發難治患者，均應考慮大劑量化療聯合造血干細胞移植，自體干細胞移植仍然作為首選。新的化療藥物，如Pralatrexate、苯達莫司汀等，對復發難治的PTCLs有效率約30%。靶向藥物包括單抗類藥物、針對細胞內信號傳導通路的小分子抗體藥物以及免疫調節藥物，也在不同亞型PTCLs中取得一定療效。本綜述對PT/NKCLs診治現狀做一總結。

外周T/NK細胞淋巴瘤 流行病學 治療 預后 靶向藥物 造血干細胞移植

外周T/NK細胞淋巴瘤（PT/NKCLs）是起源于成熟T細胞/NK細胞的惡性腫瘤，在全球平均發病率低，具有明顯的地域和種族差異性。現有治療方案治愈率低，總體預后差，治療進展遠落后于B細胞淋巴瘤，但是近年來隨著對其發病機制和病理診斷的認識不斷深入，臨床上也愈來愈得到重視。

1 外周T/NK細胞淋巴瘤的常見分類

外周T細胞淋巴瘤起源于成熟或胸腺后T細胞；自然殺傷細胞（NK）淋巴瘤起源于NK細胞。由于兩類細胞的免疫表型和功能特點有諸多相似之處，因此常將這兩類淋巴腫瘤合并稱為外周T/NK細胞淋巴瘤（PT/NKCLs）。

PT/NKCLs的病理形態學表現多樣化，相似的形態學可見于不同疾病類型，細胞成分差異也非常明顯；免疫表現復雜多樣，多種疾病類型可表達相同標志物；T細胞和NK細胞淋巴瘤的分子發病機制尚未闡明。因此，WHO分類對PT/NKCLs的診斷和命名遠比B細胞淋巴瘤復雜，不僅是組織形態學、免疫表型、分子生物學和細胞遺傳學的綜合診斷，還需要參考淋巴瘤細胞的起源、相應正常細胞的發育階段、發病部位和臨床特征等。為了方便記憶，可以按照如下方式對常見類型進行歸類（表1）。

表1 T/NK細胞淋巴瘤的WHO分類標準（2008版）Table 1 WHO classification of peripheral T/NK cell lymphomas（2008 Edition）

按照細胞功能進行分類，有助于理解不同T/NK細胞淋巴瘤的臨床特征。如γ/δ T細胞、NK細胞或者NK樣T細胞，屬于人體固有免疫系統的淋巴細胞，主要分布于皮膚、黏膜和肝脾，因此起源于這些細胞的淋巴瘤常以皮膚、黏膜、肝脾等結外部位起病為主，如結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型、原發肝脾γ/δT細胞淋巴瘤（HSTCL）、原發皮膚γδT細胞淋巴瘤等；而CD4+調節T細胞、CD8+細胞毒T細胞、CD4-CD8-T細胞屬于人體獲得性免疫系統淋巴細胞，臨床表現為淋巴結原發、成人起病為主，如血管免疫母T細胞淋巴瘤（AITL）、系統性間變大T細胞淋巴瘤（ALCL）等［1］。與“2001版WHO淋巴系統腫瘤分類”相比［2］，2008版主要做了如下調整：腸病型T細胞淋巴瘤更新命名為腸病相關T細胞淋巴瘤（EATL），并分為兩個亞型；ALK+和ALK-系統性間變大T細胞淋巴瘤（ALCL），被認為是完全不同的兩種類型T細胞淋巴瘤，而非ALCL的不同亞型；皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤（SPTCL）被限定為αβ型T細胞起源的SPTCL，而γδ型T細胞起源者被命名為原發皮膚γδT細胞淋巴瘤。

2 流行病學特征

PT/NKCLs相對少見，在全球占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%，具有明顯的地域和種族性差異，亞洲人群占比較高，病理亞型差異性更顯著。表2為PT/ NKCLs主要亞型在北美、歐洲和亞洲的分布情況［3-4］。

表2 外周T/NK細胞淋巴瘤各亞型的地域分布Table 2 Geographic variation of peripheral T/NK cell lymphoma subtypes

3 分期體系和預后評價

Ann Arbor-Cotswold改良分期體系適用于淋巴結起病為主的T細胞淋巴瘤，以淋巴結外起病為主的T/ NK細胞淋巴瘤則需要參考其他分期體系，如原發胃腸淋巴瘤分期（Musshoff/Lugano分期）、皮膚蕈樣霉菌病/Sezary綜合征（MF/SS）分期（TNMB分期）、皮膚其他類型淋巴瘤（非MF/SS）分期（TNM分期）［5］。鼻型NK/T細胞淋巴瘤在中國多發，分期頗有爭議，將其分為局限于鼻咽喉部/鼻旁竇的鼻NK/T細胞淋巴瘤和侵及腸道、皮膚等的鼻外NK/T細胞淋巴瘤或許更有利于指導臨床治療和判斷預后［6］。

PET/CT正在逐漸納入分期檢查方法中，未來對外周T/NK細胞淋巴瘤的分期必然會重新進行修訂，但是由于發病率較低，部分亞型病例數很少，某些亞型存在大量巨噬細胞和細胞因子釋放、影響PET/CT的結果判讀，惰性T細胞淋巴瘤的代謝活性極低、PET/CT下往往不顯像，因此，采用PET/CT進行分期還存在諸多問題。

外周T/NK細胞淋巴瘤預后指數（PIT）系將年齡＞60歲、LDH＞正常值上限、體能狀態（PS）2～4分、骨髓受侵作為不良預后因素［7］。但是以淋巴結起病為主的外周T/NK細胞淋巴瘤類型，骨髓受侵并非常見臨床特征，而以結外起病為主的某些病理類型則是以骨髓起病為主，因此以骨髓受侵替代國際預后指數（IPI）中的臨床分期Ⅲ/Ⅳ期和＞1個結外病灶，對于指導臨床工作具有很大偏移性，因此，IPI評分體系更被普遍接受。但是病理類型是影響預后的最關鍵因素（圖1）［3］。

圖1 不同病理亞型的外周T/NK細胞淋巴瘤預后情況［3］Figure 1 Prognosis of common peripheral T/NK cell lymphoma subtypes［3］

4 一線常規化療

由于PT/NKCLs發病率較低，類型復雜，預后差異大，因此很難進行較大規模的臨床研究。目前的治療原則和主要治療方案均參照彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），以CHOP（環磷酰胺，阿霉素，長春新堿，潑尼松）類方案為主，完全緩解率（CR）50%～70%不等，5年OS 20%～30%左右［8］。目前普遍認為，含蒽環類藥物的化療方案僅對ALK+ALCL有良好效果，預期5年OS達到70%左右，可與R-CHOP方案治療DLBCL的療效媲美［9］，對于ALK-ALCL也可獲得50%左右的5年OS。但是其他類型的預后則不容樂觀。改良CHOP方案，如EPOCH（改變給藥方式）、Hyper-CVAD或者ACVBP、CHOP/ICE或者CHOP/IVE等，均未顯示更好療效［10］。表3顯示了數種病理亞型接受蒽環類藥物為主化療方案的療效和預后狀況［3］。

正因PT/NKCLs的整體預后不佳，尋找與蒽環類無交叉耐藥的化療藥物、探索更佳的組合方案一直是該領域的主要議題。

表3 外周PT/NKCLs的預后情況Table 3 Overall response rates and survival status of common peripheral T/NK cell lymphoma subtypes

將左旋門冬酰胺酶用于鼻型NK/T細胞淋巴瘤是一個開創性的舉措［11］，聯合局部放療，使“致死性肉芽腫”之稱的NK/T細胞淋巴瘤獲得了50%以上的生存率［12］。盡管尚無標準治療方案，但是以門冬酰胺酶為主的化療方案已經被普遍接受，聯合局部方案是NK/T細胞淋巴瘤的治療共識。

吉西他濱在復發難治PTCLs中顯示出較高的緩解率，進而被嘗試推向一線治療。美國西南腫瘤協作組（SWOG）采用PGES方案一線治療初治PTCLs［13］，預期結果是2年OS 67%。這是迄今進行的最大規模的PTCLs前瞻性研究，但是2年OS僅達到31%，并未優于CHOP類方案。該研究提示，在復發難治患者中取得較高緩解率的藥物或者方案，并不意味著在初治患者中能夠獲得較好的生存率。因此，CHOP類方案仍然是目前PTCLs多數病理類型的首選治療選擇，也是新藥臨床研究中最常用的聯合化療方案。

5 新藥研發與應用

由于外周T/NK細胞淋巴瘤整體預后不佳，因此新藥研發是該領域的另一重要方向。

多靶點抗葉酸制劑Pralatrexate在復發難治PTCLs的單藥有效率達30%［14］，因此獲得美國FDA批準治療復發難治PTCLs。苯達莫司汀（Bendamustine）治療復發難治PTCLs或皮膚T細胞淋巴瘤的研究顯示，總有效率（ORR）50%，CR 28%，有效持續時間3.5個月，OS為6.2個月［15］。PTCLs的靶向藥物可分為單抗類藥物、小分子靶向藥物和免疫調節劑。

與B細胞表面抗原相比，T/NK細胞表面穩定表達、且特異性較強的抗原非常少，因此研發的單抗類藥物非常有限。CD52抗體阿倫單抗（Campath-1H）在復發難治患者的有效率約50%～60%。意大利的研究報道，阿倫單抗聯合CHOP的CR率71%［16］。Brentuximab Vedotin（BV，SGN35）是抗CD30耦合單抗（ADC），在復發難治的霍奇金淋巴瘤和間變大T細胞淋巴瘤（ALCL）中有效率分別為75%和85%［17］，并因此得到美國FDA的審批。該藥聯合CHP方案一線治療ALCL和其他PTCLs的研究正在進行，初步結果有效率接近100%。

小分子靶向藥物主要包括HDAC（組蛋白去乙酰化酶）抑制劑和蛋白酶體抑制劑硼替佐米［18］。前者在美國已經獲得FDA審批的藥物有Romidepsin和Vorinostat，主要用于治療皮膚T細胞淋巴瘤，我國自主研發的同類藥物西達本胺即將獲得國家批準，用于復發難治性PTCLs；硼替佐米聯合CHOP治療Ⅲ/Ⅳ期侵襲性PTCL的3年OS 47%，PFS 35%，顯示了良好的治療前景［19］。

免疫調節劑來那度胺（lenalidomide）在PTCL-NOS，ALCL和AITL的單藥有效率達到30%～40%，不良反應小，是非常值得期待的靶向藥物［20］。

6 造血干細胞移植

PTCLs一線治療有效率約70%，CR率45%～55%，但是大多數患者將復發進展，二線、三線挽救方案的有效率依次降低，治愈無望。因此，二線挽救化療有效的患者應盡可能選擇大劑量化療聯合自體干細胞移植（auto-SCT）［21］；初治患者中預后不佳者，亦應盡早考慮大劑量化療和auto-SCT作為一線鞏固治療，尤其是AITL，一線移植可明顯提高患者的治愈率［22-23］。存在爭議的是，高危ALK+ALCL患者和低危侵襲性PTCLs患者，是否一線考慮auto-SCT。

另一個頗具爭議的問題是異基因干細胞移植（allo-SCT）的選擇和時機。臨床通常會將allo-SCT作為最后的治療選擇，尤其是化療耐藥、無條件行auto-SCT的患者。但是此時行allo-SCT的療效同樣欠佳。清髓性（MAC）和非清髓性（RIC）預處理也是兩難的抉擇，前者移植相關死亡率高，后者復發率高［24-25］。

隨著對PTCLs發病機制和生物學行為認識的不斷增加，研發更加特異的新靶向藥物必然是PTCLs領域的未來方向［26］。我們完全有理由相信，在不久的將來，這群淋巴瘤家族中被“遺忘的成員”在治療上一定會迎來光明的前景，正如著名淋巴瘤專家Armitage教授所言［27］：T細胞淋巴瘤的時代已經到來！

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（2014-07-12收稿）

（2014-08-30修回）

（本文編輯：鄭莉）

·讀者·作者·編者·

第八屆中國腫瘤學術大會在濟南隆重召開

第八屆中國腫瘤學術大會暨第十三屆海峽兩岸腫瘤學術會議于9月11日至14日在山東省濟南市隆重舉行。本屆大會由中國抗癌協會、中華醫學會腫瘤學分會主辦，國際抗癌聯盟協辦，山東省抗癌協會和山東省腫瘤醫院承辦。大會的主題是“科學抗癌、防治并重、共贏健康中國夢”。

中國科協書記處書記沈愛民，大會主席、中國抗癌協會理事長郝希山院士，大會執行主席、中國抗癌協會副理事長、山東省腫瘤醫院院長于金明院士，國際抗癌聯盟首席執行官Cary Adams到會致辭，我國著名腫瘤專家孫燕院士、程書鈞院士、鄭樹森院士、曹雪濤院士、王紅陽院士、丁健院士、詹啟敏院士、赫捷院士、韓德民院士、王威琪院士、陳亞珠院士，中國抗癌協會副理事長唐步堅教授、蔣國梁教授、高國蘭教授、張豈凡教授、季加孚教授、秘書長王瑛教授和來自美國、英國、加拿大以及我國各省市自治區及臺灣地區共4 000余名代表出席會議。

大會舉行了2013年度中國抗癌協會科技獎頒獎儀式，設立了1個主會場、5個主題會場和34個分會場。鄭樹森、曹雪濤、于金明、王紅陽、赫捷等5名院士和Cary Adams教授、Tim Benepal教授作了大會報告，程書鈞、丁健、詹啟敏3位院士和33位專家作專題報告，300多位專家作分會場報告，介紹當前國內外腫瘤防治的前沿技術、最有價值的學術研究，腫瘤防治的新觀念、新進展和新資訊，圍繞腫瘤的基礎研究、預防、診斷、治療等進行廣泛深入地研討。

9月13日下午評選出的優秀論文頒發了中國抗癌協會太極抗癌科學基金優秀論文獎。第九屆中國腫瘤學術大會將于2016年在武漢舉行。

——引自“中國抗癌協會”網站

Progresses and challenges in diagnosis and treatment of peripheral T/NK cell lymphomas

Yuqin SONG

Yuqin SONG;E-mail:songyuqin622@163.com
Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Department of Lymphoma,Peking University Cancer Hospital&Institute,Beijing 100142,China.

The peripheral T/NK cell lymphomas(PT/NKCLs)encompass a heterogeneous group of malignant lymphoid diseases,which derived from mature T-cells and NK cells.PT/NKCLs are rare,and its epidemiology and pathological subtypes showed significant geographic and ethnic differences.PT/NKCLs,especially NK/T cell lymphoma(nasal type),are relatively common in Asian countries.The use of an anthracycline-containing regimen is not associated with an improved outcome in most subtypes of PT/NKCLs,but is associated with an improved outcome in anaplastic large-cell lymphoma,ALK positive.High-dosage chemotherapy combined with stem cell transplantation is a considerable choice for newly diagnosed high-risk or refractory/relapsed PT/NKCLs because of its generally poor clinical outcome.Advances in new drugs have lagged behind DLBCL because of the disease rarity of PT/NKCL and biological heterogeneity.Nevertheless,new chemotherapeutic drugs,such as pralatrexate and bendamustine,and targeted drugs,such as alemtuzumab,brentuximab vedotin,HDAC inhibitors,bortezomib,and lenalidomide,are recently emerging effective therapies in this area. We confidently believe that the era of PT/NKCLs is coming.

peripheral T/NK cell lymphomas,epidemiology,therapy,prognosis,targeted drugs,stem cell transplantation

10.3969/j.issn.1000-8179.20141433

北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所淋巴瘤科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室（北京市100142）

宋玉琴 songyuqin622@163.com