治療前血小板和淋巴細(xì)胞比值與宮頸癌新輔助化療療效及預(yù)后的相關(guān)性

周文毓 陳金嬋 惠 寧

治療前血小板和淋巴細(xì)胞比值與宮頸癌新輔助化療療效及預(yù)后的相關(guān)性

周文毓①②陳金嬋③惠 寧①

目的：評(píng)價(jià)治療前外周血血小板和淋巴細(xì)胞比值（PLR）與ⅠB2～ⅡB期宮頸癌新輔助化療療效及預(yù)后的相關(guān)性。方法：回顧性分析2010年1月至2012年12月第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院婦產(chǎn)科75例新輔助化療后行根治性手術(shù)的ⅠB2～ⅡB期患者的臨床病理資料，繪制ROC曲線分析PLR與新輔助化療療效的關(guān)系，預(yù)測(cè)新輔助化療療效的最佳臨界（cutoff）值。建立Logistic回歸模型分析影響新輔助治療療效的獨(dú)立相關(guān)因素，采用單因素及Cox回歸模型分析PLR和其他臨床病理因素與3年生存率的關(guān)系。結(jié)果：PLR與新輔助化療的療效顯著相關(guān)，預(yù)測(cè)新輔助化療療效的PLR最佳臨界值為123.0，敏感性和特異性分別為0.885和0.522。患者PLR＞123.0的3年生存率低于PLR≤123.0（59.8%vs.82.4%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.116）。單因素分析顯示脈管浸潤(rùn)、腫瘤直徑＞4 cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)患者的3年生存率有影響，多因素分析顯示僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（RR=5.375，95%CI為1.351～21.379，P=0.017）。結(jié)論：治療前PLR作為一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)的全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)，可有效預(yù)測(cè)新輔助化療的療效，但對(duì)預(yù)后評(píng)估無(wú)明顯臨床價(jià)值。

宮頸癌 新輔助化療 血小板與淋巴細(xì)胞比值 預(yù)后

在全球范圍內(nèi)宮頸癌是導(dǎo)致婦女死亡的第二大常見(jiàn)腫瘤。在許多發(fā)展中國(guó)家是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，每年導(dǎo)致近23萬(wàn)例女性死亡，但在發(fā)達(dá)國(guó)家僅4萬(wàn)例左右［1］。隨著宮頸癌患者的年輕化趨勢(shì)，以及婦科腫瘤專家手術(shù)技能的提高，越來(lái)越多的患者傾向于手術(shù)去除病灶。新輔助化療后臨床治療有效的患者，降低了腫瘤分期，提高了手術(shù)凈切率；而對(duì)于臨床反應(yīng)欠佳的患者，由于延遲了治療時(shí)間及治療不良反應(yīng)的疊加效應(yīng)，反而影響了治療的效果［2］。因此，臨床上需要一種在治療前能有效評(píng)估宮頸癌新輔助化療療效的參數(shù)指標(biāo)，為臨床醫(yī)師的治療決策提供依據(jù)。血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratios，PLR）是非特異性系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)之一。最近研究報(bào)道血液PLR影響如卵巢癌［3］等多種惡性腫瘤的治療療效及預(yù)后。但到目前為止，PLR與宮頸癌療效及預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)鮮有報(bào)道，特別是對(duì)于新輔助化療后行根治性手術(shù)的ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者，其相關(guān)性不明確。本研究的目的是評(píng)估治療前PLR對(duì)ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者新輔助化療的療效及預(yù)后的影響，為臨床治療提高參考。

1 材料與方法

1.1 材料

回顧性分析2010年1月至2012年12月75例在第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院婦產(chǎn)科行新輔助化療+根治性手術(shù)的ⅠB2～ⅡB期局部晚期宮頸癌患者臨床病例資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均由術(shù)前病理證實(shí)為宮頸癌；排出其他盆腔外的疾病；年齡≤75歲；肝腎功能正常（血尿素氮≤25 mg/dL、肌酐≤1.5 mg/dL、膽紅素≤2 mg/dL）；治療前無(wú)腫瘤病史。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 TP方案：順鉑75 mg/m2+紫杉醇175 mg/m2，順鉑75 mg/m2+多西他塞100 mg/m2，卡鉑60 mg/m2+多西他賽100 mg/m2，卡鉑60 mg/m2+紫杉醇210 mg/m2。

1.2.2 手術(shù)治療 研究對(duì)象均接受了廣泛性全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（Wertheims-Meigs式）。年齡＜45歲的患者術(shù)中行兩側(cè)卵巢活檢，送冰凍，病理檢查，若證實(shí)無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移則保留卵巢，并行卵巢移位懸吊。

1.2.3 療效評(píng)定 新輔助化療3～4周后，行腫瘤臨床反應(yīng)評(píng)價(jià)。采用直接觀察，或測(cè)量腫瘤病灶大小的方法，部分病例參照陰道B超或CT測(cè)量值來(lái)評(píng)估。根據(jù)WHO實(shí)體瘤近期評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤病變完全消失為完全緩解（complete remission，CR），腫瘤病灶的最大直徑縮小達(dá)50%以上為部分緩解（partial remission，PR），腫瘤最大直徑縮小不足50%或增大不超過(guò)25%為穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大直徑增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶為進(jìn)展（progressive disease，PD）。以完全緩解和部分緩解為臨床有效（CR+PR），穩(wěn)定和進(jìn)展為無(wú)效（SD+PD）。

1.2.4 術(shù)后輔助治療 術(shù)后病理結(jié)果提示有以下復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移高危因素者給予術(shù)后輔助治療：1）局部腫瘤直徑（LTD）＞4 cm；2）淋巴脈管浸潤(rùn)（LVSI）；3）深間質(zhì)浸潤(rùn)（DSI）；4）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）；5）宮旁浸潤(rùn)（PE）；6）手術(shù)切緣陽(yáng)性（PM）。病理結(jié)果提示有復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的高危因素者給予放療和或新輔助化療方案。盆腔照射劑量為45～50 Gy，陰道切緣陽(yáng)性者給予后裝放療。

1.2.5 隨訪 隨訪采用門診定期復(fù)診及電話2種方式，截至日期為2013年9月30日。術(shù)后前2年每3個(gè)月復(fù)查1次，2年后每6個(gè)月復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括婦科、血液細(xì)胞學(xué)及血生化檢查。胸片及腹部MRI檢查前3年每半年復(fù)查1次，3年后每年復(fù)查1次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用ROC曲線分析PLR與新輔助化療療效關(guān)系，確定預(yù)測(cè)新輔助化療療效的最佳臨界值。單因素療效的分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素采用Logistic回歸模型。單因素生存率的分析采用Log rank檢驗(yàn)法，多因素采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的療效及預(yù)后基本情況

所有患者均接受新輔助化療及根治性手術(shù)。根據(jù)WHO實(shí)體瘤近期評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，其中CR 1例、PR 47例、SD 27例、PD 0例，臨床反應(yīng)率為64%（48/75）。所有患者均完成了隨訪，中位隨訪時(shí)間37.8個(gè)月。所有患者3年總生存率為85%（64/75）。

2.2 PLR預(yù)測(cè)新輔助化療療效的最佳臨界值

治療前PLR為檢驗(yàn)變量，新輔助化療療效為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線（圖1）。以敏感性與特異性之和的最大值為最佳臨界值，ROC曲線預(yù)測(cè)PLR的最佳臨界值為123.0，敏感性及特異性分別為0.885及0.522，曲線下面積為0.647（P=0.039）。

2.3 治療前PLR與新輔助化療臨床療效的關(guān)系

根據(jù)新輔助化療療效，將75例宮頸癌患者分為有反應(yīng)和無(wú)反應(yīng)兩組，分析新輔助化療療效與治療前血液學(xué)指標(biāo)PLR、血紅蛋白及血小板的相關(guān)性。結(jié)果提示，新輔助化療療效與PLR有關(guān)，PLR＜123.0組患者的臨床療效顯著高于PLR≥123.0組患者（P=0.01），而與血紅蛋白及血小板計(jì)數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性（表1）。將術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)PLR、血紅蛋白及血小板納入Logistic回歸模型分析，提示PLR與新輔助化療療效顯著相關(guān)（OR=0.068，95%CI為0.016～0.292，P＜0.001）。

2.4 治療前PLR與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系

選擇年齡、臨床分期、病理類型、病理分化程度、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管受累、化療前PLR作為影響宮頸癌患者預(yù)后的因素，行單因素Log rank檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，3年總生存率與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.001）及淋巴脈管受累明顯相關(guān)（P=0.009），而與其他臨床病例因素?zé)o關(guān)（均P＞0.05）。PLR＜123.0組患者的3年生存率83.3%（25/30），較PLR≥123.0組患者的3年生存率60.0%（27/45）明顯增高，但兩組宮頸癌患者的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.116，圖2）。多因素Cox回歸模型分析顯示，僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR為5.375，95%CI為1.351～21.379，P=0.017），而治療前PLR與患者的預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性（HR為0.843，95% CI為0.506～1.404，P=0.511，表2）。

圖1 預(yù)測(cè)新輔助化療療效的最佳PLR值的ROC曲線Figure 1 ROC curve of PLR for the efficacy of neoadjuvant chemotherapy

表1 治療前血液學(xué)指標(biāo)與新輔助化療療效的關(guān)系Table 1 Correlation between the pretreatment hematology indices with the post-treatment efficacy of neoadjuvant chemotherapy

圖2 治療前PLR值與宮頸癌生存率關(guān)系Figure 2 Relationship between PLR and survival（OS）before treatment

表2 宮頸癌患者生存率的多因素Cox回歸模型分析Table 2 Cox proportional hazard model analysis of the survival rate of cervical cancer

3 討論

宿主對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)與全身炎癥改變有關(guān)，其潛在的機(jī)制尚未完全清楚，闡明兩者之間的關(guān)系將有利于惡性腫瘤的治療及預(yù)后監(jiān)測(cè)。炎癥反應(yīng)包括由細(xì)胞因子及趨化因子引發(fā)的系統(tǒng)性變化，如血小板計(jì)數(shù)的增多及淋巴細(xì)胞的減少等［4］。血液系統(tǒng)的改變被認(rèn)為是腫瘤生長(zhǎng)、增殖和擴(kuò)散的重要事件。腫瘤與宿主的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生直接或間接的反應(yīng)，腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)通過(guò)上調(diào)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)促使腫瘤的轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)胞凋亡，增加腫瘤血管生成，并破壞DNA［5］。

血小板是一項(xiàng)與腫瘤相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)，惡性腫瘤常伴隨血小板增多，尤其是晚期腫瘤。血小板分泌血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、PF4、TGF-β、血管上皮生長(zhǎng)因子（VEGF）以及血小板反應(yīng)蛋白-1等腫瘤生長(zhǎng)因子［3］。VEGF被認(rèn)為是腫瘤血管生成的重要中介基因［6］，而高水平的TGF-β與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)［7］。這些生長(zhǎng)因子刺激腫瘤的分化與黏附，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲［8］。腫瘤患者血小板升高提示血小板與腫瘤的治療療效及預(yù)后存在著內(nèi)在的聯(lián)系。

同樣，淋巴細(xì)胞是抗腫瘤的重要組成部分，可特異性識(shí)別而直接殺傷腫瘤細(xì)胞或釋放一系列細(xì)胞因子激活免疫系統(tǒng)，其減少提示機(jī)體免疫機(jī)制異常、抗腫瘤免疫力下降，為腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移提供有利環(huán)境［9］。腫瘤的縮小不僅與腫瘤的直接殺傷有關(guān)，而且很大程度受宿主的免疫狀態(tài)的影響。在一組接受同步放化療（CCRT）的局部晚期宮頸癌患者中，腫瘤的完全反應(yīng)率與患者的基線淋巴細(xì)胞數(shù)顯著相關(guān)，且淋巴細(xì)胞數(shù)越高患者的生存率越高［10］。在結(jié)直腸癌、肺癌及乳腺癌中，血液中低淋巴細(xì)胞數(shù)值可預(yù)測(cè)患者的化療反應(yīng)欠佳［11］。

血小板增多與淋巴細(xì)胞減少均與宿主的全身炎癥反應(yīng)程度有關(guān)，血小板與淋巴細(xì)胞比值是兼于兩方面因素的一種新穎的標(biāo)記物［12］。PLR的升高反映了血小板計(jì)數(shù)相對(duì)增高或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)減少。許多研究表明，PLR與多種腫瘤的療效及預(yù)后相關(guān)。Raungkaewmanee等［3］研究表明，治療前PLR與上皮性卵巢癌的預(yù)后有關(guān)，高PLR組患者具有更低的生存率及無(wú)進(jìn)展生存期。劉海亮等［13］研究發(fā)現(xiàn)，低PLR組患者的5年生存率明顯高于高PLR組，且PLR是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。李健等［14］研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PLR是判斷非器官局限性腫瘤的潛在因素，高PLR組更易患非器官局限性腫瘤。Wang等［15］研究發(fā)現(xiàn)，高PLR數(shù)值與子宮內(nèi)膜癌患者的宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)有關(guān)，PLR數(shù)值能在術(shù)前提前預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者的宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)情況。本研究表明，治療前PLR與新輔助化療療效有關(guān)（P= 0.01），PLR值越小其腫瘤的療效越佳，可在行新輔助化療前提前預(yù)測(cè)化療的療效，從而為臨床治療決策提供參考。同時(shí)，PLR＜123.0組患者的3年總生存率要高于PLR≥123.0組的患者（82.4%vs.59.8%），但兩組的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.116），且多因素分析表明PLR不是患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，治療前PLR數(shù)值對(duì)行新輔助化療聯(lián)合根治性手術(shù)的宮頸癌患者的預(yù)后價(jià)值有待進(jìn)一步研究分析。

總之，治療前外周血PLR作為臨床常見(jiàn)的檢驗(yàn)指標(biāo)，其價(jià)格低廉、操作方便、可重復(fù)性強(qiáng)，且不需患者額外的抽血及知情同意，易被廣大患者所接受，有望成為評(píng)價(jià)中晚期宮頸癌新輔助化療療效的臨床參數(shù)，從而指導(dǎo)臨床決策。PLR對(duì)該類患者的預(yù)后無(wú)顯著影響，其對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值尚待進(jìn)一步研究。由于本研究是回顧性研究，樣本量較少，僅謹(jǐn)慎得出以上結(jié)論，還需大樣本前瞻性研究加以確認(rèn)。

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（2014-03-21收稿）

（2014-07-07修回）

Association of pre-treatment platelet-to-lymphocyte ratios with response to neoadjuvant chemotherapy and clinical outcomes of cervical cancer patients

Wenyu ZHOU1Jinchan CHEN2Ning HUI1

Ning HUI;E-mail:15026810306@163.com
1Department of Obstetrics and Gynecology,Changhai Hospital of the Second Military Medical University,Shanghai 200433;2Department of Obstetrics and Gynecology,Chinese People's Armed Police Forces Hospital,Yangzhou,225000;3Department of Obstetrics and Gynecology,the Chinese People's LiberationArmy No.454 Hospital,Nanjing 225000,China

Objective:To evaluate the predictive value of pretreatment platelet-to-lymphocyte ratios(PLRs)in response to neoadjuvant chemotherapy and prognostic outcome in patients with International Federation of Gynecologists and Obstetricians(FIGO)Stages IB2-IIB cervical cancer.Methods:An investigation was conducted from January 2010 to December 2012 on 75 patients with FIGO Stages IB2-IIB cervical cancer,who underwent neoadjuvant chemotherapy and radical surgery in Changhai Hospital,Shanghai.A receiver operating characteristic(ROC)curve was used to determine the best PLR cut-off value in predicting the response to neoadjuvant chemotherapy.The relationships between the pretreatment variables and the response to neoadjuvant chemotherapy were assessed in univariate and multivariate settings.The overall three-year survival rates were analyzed using the log-rank test and Cox regression model.Results:The response to neoadjuvant chemotherapy was associated with PLR.At the threshold of 123.0,the PLR was 88.5%sensitive and 52.2%specific.Multivariate analysis showed that the low independent PLR predicted the response to neoadjuvant chemotherapy well.Based on the log-rank test,the three-year survival rate was lower in patients with PLR＞123.0 than those with PLR＜123.0 (59.8%vs.82.4%),but no statistically significant differences were observed between them(P=0.116).Mono-factorial analysis showed that vascular invasion(a tumor that is＞4 cm in diameter)and lymph node metastasis influenced the three-year survival rate.In the Cox regression model,only the lymph node metastasis was identified as an independent risk factor for poor prognosis(RR:5.375;95%CI: 1.351-21.379;P=0.017).Conclusion:Pretreatment PLR is an easily measured,reproducible,and inexpensive marker of systemic inflammation and thus shows a prognostic and independent predictive value for the response to neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer.However,pretreatment PLR is not a clinically significant factor for the assessment of cervical cancer prognosis.

uterine cervical neoplasm,neoadjuvant chemotherapy,platelet-to-lymphocyte ratio,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20140456

①第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院婦產(chǎn)科（上海市200433）；②武警江蘇省總隊(duì)醫(yī)院婦產(chǎn)科；③中國(guó)人民解放軍第454醫(yī)院婦產(chǎn)科

惠寧 15026810306@163.com

周文毓 碩士，住院醫(yī)師。專業(yè)方向?yàn)閶D科腫瘤基礎(chǔ)及臨床治療。

E-mail：15026810306@163.com