氯氮平治療精神分裂癥引發代謝綜合征危險因素研究*

楊琳 施慎遜 陳劍華 徐一峰

·論著·

氯氮平治療精神分裂癥引發代謝綜合征危險因素研究*

楊琳1，2施慎遜1，2陳劍華1徐一峰1，2

目的探討氯氮平治療的精神分裂癥患者發生代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的危險因素。方法入組單一使用氯氮平治療的精神分裂癥患者108例，收集患者的年齡、性別、吸煙情況、代謝疾病家族史、服藥時間、服藥劑量、體質量指數(BMI)、腰圍、血壓、陽性和陰性綜合征量表(PANSS)評分、空腹血糖、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。以是否發生MS分為兩組，分析組間代謝相關因素的差異，并進行Logostic回歸分析。結果

MS組的腰圍、TG、空腹血糖、收縮壓、舒張壓高于非MS組(P＜0.05);MS組的年齡、吸煙史、TC、服用氯氮平時間、BMI高于非MS組(P＜0.05)。而MS組的PANSS量表總分低于非MS組(P＜0.05);經Logistic回歸分析篩選，年齡(P= 0.008)、腰圍(P=0.002)及PANSS總分(P=0.011)進入回歸方程。結論氯氮平治療發生MS的精神分裂癥患者，具有更高的年齡、吸煙比率、腰圍、服藥時間、BMI、空腹血糖、血壓、甘油三酯及膽固醇水平，但精神癥狀評分較低。發生MS的獨立危險因素為:高齡、腰圍增加、精神癥狀評分較輕。

精神分裂癥氯氮平代謝綜合征危險因素

氯氮平是非典型抗精神病藥物，屬于二苯氧氮平類藥物，是繼氯丙嗪之后最具有影響力的抗精神病藥物之一，對難治性精神分裂癥的有效率達30%～60%［1～3］。但研究發現服用氯氮平代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的發生率可達28.2%［4］。代謝綜合征包括糖耐量減低、糖尿病、中心性肥胖(腹型肥胖)、脂代謝異常、高血壓［5，6］。MS患者心腦血管事件的患病率及死亡風險是無MS患者的2～3倍［7，8］，目前抗精神病藥物引起藥源性代謝綜合征備受重視［4］。本研究使用多因素分析方法，旨在探討氯氮平治療精神分裂癥患者引發代謝綜合征的危險因素，為臨床使用氯氮平的風險－利益決策提供一定依據。

1 對象與方法

1.1 對象樣本選自2011年2月～2012年9月在上海市精神衛生中心、上海市民政第一精神病院、上海市民政第三精神病院、上海市長寧區精神衛生中心門診及住院的精神分裂癥患者。入組標準:(1)符合美國精神疾病診斷與統計手冊第4版(DSM－IV)精神分裂癥的診斷標準;(2)年齡18～65歲，性別不限，漢族;(3)單用氯氮平;(4)患者和家屬簽署知情同意書。排除標準:(1)合并嚴重軀體疾病患者;(2)使用氯氮平前已有2型糖尿病史、高血脂及高血壓等代謝綜合征相關組分異常史;(3)其他抗精神病藥物聯合治療者;(4)有精神活性物質濫用史。共入組108例，其中男55例，女53例;年齡(39.2±9.6)歲;文化程度:文盲2例，小學5例，初中74例，高中及以上27例;婚姻狀況:已婚85例，未婚15例，離婚7例，再婚1例。

1.2 方法

1.2.1 樣本入組從各醫院門診部和住院部，通過SCID結構式訪談入組108例符合入組標準的精神分裂癥患者，詳細告知研究相關事宜，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2.2 資料收集一般資料(姓名、性別、年齡、教育程度、吸煙史、婚姻狀況)、病史(起病年齡、吸煙情況、代謝綜合征家族史)、用藥史(服藥劑量、服藥時間、其他藥物使用情況)，測量患者血壓、身高、體質量、腰圍;使用陽性和陰性綜合征量表(PANSS)評定精神癥狀。采集血樣本:采集清晨空腹肘靜脈血液5 ml，離心后取血清，低溫保存采用全自動生化分析儀進行空腹血糖、空腹血脂(甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)檢測。

1.2.3 評定標準依據中國成人的代謝綜合征診斷標準［9］具備以下3項或更多診斷為代謝綜合征:(1)腹部肥胖:腰圍男性＞90 cm，女性＞85 cm;(2)血TG≥1.7 mmol/L(150 mg/dl);(3)血HDL－C＜1.04 mmol/L(40 mg/dl);(4)血壓≥130/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);(5)空腹血糖≥6.1 mmol/L(110 mg/dl)或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L(140 mg/ dl)或有糖尿病史。疾病嚴重程度使用PANSS量表進行癥狀評定。所有研究人員進行診斷工具以及癥狀評估工具的統一培訓。

1.2.4 數據分析統計分析采用SPSS19.0統計軟件包，所有樣本以MS診斷標準分為MS組及非MS組。對符合正態分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗;不符合正態性分布的采用秩和檢驗。組間率的比較采用卡方檢驗。以是否有代謝綜合征為因變量，其他因素為自變量采用二元Logistic回歸模型分析代謝綜合征的獨立危險因素。

2 結果

2.1 兩組MS診斷標準各指標比較入組108例精神分裂癥患者，符合MS診斷標準者36例，非MS組72例。MS組的腰圍、甘油三酯(TG)、空腹血糖、收縮壓、舒張壓明顯高于非MS組，差異有統計學意義(P＜0.05);兩組的高密度脂蛋白(HDL)差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組MS診斷標準各指標比較(±s)

表1 兩組MS診斷標準各指標比較(±s)

項目非MS組(n=72) MS組(n=36)t值P值腰圍(cm) 78.52±5.0981.83±6.08－2.800.007 71.90±5.8094.80±11.39－13.860.000空腹血糖(mmol/L)4.86±0.695.76±0.94－5.600.000 TG(mmol/L)1.18±0.432.16±0.93－7.390.000 HDL(mmol/L)1.12±0.271.10±0.230.330.738收縮壓(mm Hg)123.68±7.69130.94±7.74－4.600.000舒張壓(mm Hg)

2.2 兩組其他代謝相關因素比較MS組的年齡、吸煙史、膽固醇(TC)、服用氯氮平時間、體質量指數(BMI)高于非MS組，差異有統計學意義(P＜0.05)。而MS組的PANSS量表總分低于非MS組，差異有統計學意義(P＜0.05)。兩組間性別、代謝家族史、氯氮平用藥劑量及低密度脂蛋白(LDL)差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.3MS各因素回歸分析以是否有MS為因變量，其他所有相關變量作為自變量進入，建立二項Logistic回歸模型，經Logistic回歸分析篩選，年齡、腰圍及PANSS總分三個指標進入回歸方程。見表3。

3 討論

非典型抗精神病藥(atypical antipsychotics，AAPs)是目前治療精神分裂癥的主要手段，但研究發現這類藥物會增加患者代謝綜合征的發生率，是心腦血管疾病的危險因素［10～12］。由此增加患者經濟及心理負擔、依從性降低、增加治療難度［13］。而眾多研究表明AAPs中氯氮平對代謝的不良反應最顯著［4，14～16］。而氯氮平作為第二代抗精神病藥物的原型，它的二次上市激發了對AAPs的研發如:利培酮、奧氮平。氯氮平不僅對精神分裂癥患者陽性癥狀有效，而且對焦慮、情感癥狀，敵對行為，陰性癥狀以及認知損害具有改善作用;是目前唯一被美國食品藥物管理局(FDA)批準預防精神分裂癥自殺風險的藥物。氯氮平在治療精神分裂癥中具有重要地位［1，3］。所以，氯氮平顯著的療效及其代謝風險常常困擾臨床決策，急需探索與代謝相關危險因素，為早期預防及干預提供方向，為權衡臨床用藥提供一定指導。

表2 兩組其他代謝相關因素比較

表3MS危險因素Logistic回歸分析

本研究發現，在組間MS診斷指標各組分比較中，腰圍、血壓、血糖及血脂有顯著性差異。在組間其他與代謝相關因素的比較中顯示:與非MS組比較，MS組患者的年齡更高，吸煙的比例更高，BMI更高，氯氮平使用的時間更長，而服用氯氮平的劑量大小與代謝不良反應的關聯不大，PANSS量表總分比較則顯示這些患者的癥狀更輕微。這些結果也與國內外相關研究相

似［17～19］。

研究數據經Logtic回歸分析后，篩選出MS三個獨立危險因素:年齡、腰圍及PANSS量表總分。進一步提示我們在臨床治療精神分裂癥患者中，那些年齡偏大，腰圍增長明顯，精神癥狀評分低的患者更易出現MS。這與其他研究結果一致。有研究表明，隨著年齡的增長，體內的自我調節機制減弱，更易受到藥物等影響致使代謝機能紊亂［20，21］。Henderson等［22］研究表明，腰圍是評估氯氮平治療的引起的胰島素抵抗獨立的最佳的體外測量方法。Procyshyn等［5］研究表明，氯氮平治療PANSS減分率與患者脂代謝異常有關聯。氯氮平作用于多受體而具有顯著的抗精神病作用，其對代謝的不良反應可能也與藥物對5－HT、兒茶酚胺、組織胺、多巴胺、γ－氨基丁酸、瘦素、脂聯素及固醇調節元件結合蛋白(SREBP)等多方面作用有關［23，24］。

所以，在氯氮平治療中，尤其要關注具有高齡，腰圍增長明顯，精神癥狀相對輕微的患者，定期檢測體質量、腰圍、代謝生化指標，早期宣教飲食控制及鍛煉。臨床治療時，需慎重權衡治療的利弊，謹慎選擇及適時調整藥物。

目前，氯氮平所致的MS日益受到重視，但氯氮平的臨床療效無可爭議，值得我們深入研究。而本研究僅為橫斷面研究，樣本數較小，部分病例在使用氯氮平治療前有其他抗精神病藥物使用史的混雜因素;進一步明確各危險因素與MS的相關性，需要前瞻性、大樣本、長期隨訪、隨機對照設計的研究，更好地為臨床決策及早期干預增加循證學依據。

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(修回日期:2013－12－26)

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《精神醫學雜志》編輯部

Risk factors of metabolic syndrome in schizophrenic patients treated with clozapine．

YANG Lin，SHI Shenxun，CHENJianhua，et al． Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China

ObjectiveTo explore the risk factors of metabolic syndrome ( MS) in schizophrenic patients treated withclozapine.Methods108 schizophrenic patients treated with clozapine monotherapy were investigated to obtain their clinicalinformations，which included age，gender，smoking status，family history of MS，course of clozapine treatment，dosage ofclozapine，body mass index ( BMI) ，waist circumference，blood pressure，score of Positive and Negative Syndrome Scale( PANSS) ，fasting blood glucose，level of total cholesterol，level of triglycerides，level of high － density lipoprotein ( HDL) andlow － density lipoprotein ( LDL) . All patients were divided into MS group and non － MS group according to the diagnostic criteriaof MS. All the variables associated with MS were compared between the two groups and then were analysed by using logisticregression analysis.ResultsWaist circumference，systolic pressure，diastolic pressure，level of fasting blood glucose andtriglycerides in MS group were significantly higher than those in non － MS group ( P ＜ 0. 05) . Age，smoking status，level of totalcholesterol，course of clozapine treatment，BMI in MS group were significantly higher than those in non－MS group ( P ＜ 0. 05) .Score of PANSS in MS group was significantly lower than that in non－MS group ( P ＜ 0. 05 ) . Age ( P = 0. 008 ) ，waistcircumference ( P = 0. 002 ) and score of PANSS ( P = 0. 011 ) entered the logistic regression equation.ConclusionSchizophrenic patients with MS resulted from clozapine treatment tend to have advanced age，high smoking rate，increased waistcircumference，long course of clozapine treatment，high BMI，high blood pressure，high level of fasting blood glucose，highcholesterol，high triglyceride，but low score of PANSS. The independent risk factors of MS in schizophrenic patients consist ofadvanced age，increased waist circumference and low score of PANSS.

Schizophrenia Clozapine Metabolic syndrome Risk factors

R749.3

A

1009－7201(2014)－02－0081－04

10.3969/j.issn.1009－7201.2014.02.001

2013－12－13)

國家自然科學基金面上項目(編號:81171271);上海市科委自然基金項目(編號:11ZR1431300);國家臨床重點專科－上海市精神衛生中心(編號:衛生部醫政司2011－873);上海市衛生和計劃生育委員會青年科研項目(編號:2013Y82)，上海市精神衛生中心院級課題(編號:2012－YJ－08)

1.200030，上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心2.復旦大學附屬華山醫院精神醫學教研室

徐一峰，E－mail:hyyyyb@gmail.com