心臟移植術后早期原發性移植物功能衰竭的診斷標準、危險因素分析與治療策略

楊守國 陳昊 王春生

原發性移植物功能衰竭(primary graft failure，PGF)是心臟移植術后早期主要的死亡原因和并發癥之一［1-2］。在過去的20 年中，心臟移植術后早期生存率不斷得到改善，藥物治療手段進步使急性排斥反應和感染等并發癥導致的死亡減少，但PGF 導致的死亡卻沒有明顯減少。國際心肺移植學會(International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT)2010 年度統計數據顯示，心臟移植術后1 個月受者死亡率為8%，其中由PGF導致的死亡占39%［1］，是心臟移植術后第1 個月最常見死亡原因。此外，PGF 本身及其治療措施可能與心臟移植受者術后并發感染、腎功能衰竭及晚期移植物血管病變相關。目前，我國正處于器官捐獻人群轉型的特殊時期，提高對PGF 的認識對于保障供器官質量及減少移植后PGF 發生具有重要意義。

1 PGF 定義與診斷標準

心臟移植后PGF 目前缺乏統一的臨床定義。一般認為，PGF 是心臟移植術后早期移植心臟無法滿足受者的循環需要，引起單個或兩個心室功能不全的臨床綜合征，表現為低血壓以及有足夠的心臟充盈壓時心輸出量不足［3］。PGF 的診斷主要依據心臟移植術后第1 個24 h 內出現心功能不全的證據，包括左心、右心或全心衰竭;臨床上表現為嚴重的血流動力學不穩定伴心源性休克，在排除如心包填塞或超急性排斥反應等其他原因所引起的急性移植物功能衰竭后即可診斷。具體的診斷標準見表1。根據受者恢復血流動力學穩定所需的循環支持治療水平，可對心臟移植術后PGF 進行嚴重程度分級。2013 年第33 屆ISHLT 年會中，根據71 位專家共識建立了初步的PGF 分級(見表2)。

表1 心臟移植術后原發性移植物功能衰竭診斷標準建議

表2 原發性移植物功能衰竭分級

2 發生率

不同移植中心報道的心臟移植術后PGF 發生率差異較大，為2.3% ～26.0%不等［4-5］，原因在于各中心所采用的PGF 診斷標準不一致。美國器官資源共享網絡(United Network for Organ Sharing，UNOS)的一項大規?；仡櫺匝芯恳孕呐K移植術后90 d 內受者死亡或再次移植為標準診斷PGF，其發生率為2.5%［6］;但有研究者認為該標準過于依賴“硬指標”，僅僅體現了臨床上最壞的結果，低估了心臟移植術后PGF 的真實發生率［7］。如果以心臟移植術后早期需要大劑量正性肌力藥物或機械輔助裝置支持作為診斷標準，PGF 發生率為10% ～20%或更高［4，8-10］。在過去20 年中，心臟移植供、受者的人口構成變化也可能與PGF 發生率升高有關［5，10］。由于供心嚴重短缺以及等待心臟移植的患者不斷增加，導致老年“邊緣供者”和年輕供者的“不理想器官”的應用越來越多;此外，供者器官的長途轉運導致心臟缺血時間延長;這兩種危險因素結合在一起，極大地增加了心臟移植術后PGF 的發生風險和移植后死亡率［6，11］。

3 病因與發病機制

心臟移植術后PGF 發生的主要機制之一是移植術后急性缺血再灌注損傷導致的心肌頓抑。在整個移植過程中，供心要遭受腦死亡、熱缺血、低溫保存和再灌注等一系列損傷。不同供心的抗損傷能力有所不同，老齡供者供心的心臟移植受者更易發生PGF，根源在于老化的心肌細胞承受缺血再灌注損傷的能力下降［6，11-12］。首先，供者腦死亡后發生一系列事件往往導致心肌收縮力受損，包括腦死亡即刻兒茶酚胺快速釋放造成心肌缺血、細胞內鈣超載、蛋白酶激活以及收縮蛋白鈣敏感性變化［13］;同時，腦死亡即刻內源性“兒茶酚胺風暴”以及移植后心臟復蘇過程中使用的外源性兒茶酚胺類藥物可導致心肌β-腎上腺素能受體信號轉導系統脫敏以及多種炎癥介質激活［14］。此外，腦死亡后血清三碘甲狀腺原氨酸、皮質醇(短暫升高后降低)、胰島素等各類激素水平降低，均與心肌收縮力頓抑有關［15］。其次，大多數供心采用冷保存液存儲和轉運，但低溫保存只能減緩細胞代謝速度而不能完全阻滯細胞代謝，因此長時間靜態冷保存仍會導致心肌漸進性缺血損傷;同時，在冷保存期間，供心心肌細胞和血管內皮細胞缺乏正常的有氧代謝，導致跨膜鈉鉀泵功能障礙進而引起細胞腫脹，無氧代謝使高能磷酸化合物迅速減少最終產生乳酸性酸中毒［16］。最后，再灌注損傷進一步引發鈣超載和氧化應激，均可造成心肌損傷［13，16］。因此，在心臟移植過程的每一個階段，各類細胞應激對心肌功能的不利影響最終導致PGF 發生。

在供心無明顯缺血再灌注損傷的情況下，心臟移植術后PGF 的發生主要與受者因素相關。臨床上存在兩種情況，第一種情況是受者存在不可逆性肺血管阻力升高，移植心臟無法克服受者過高的肺血管阻力帶來的后負荷，隨后出現單純性右心功能衰竭或以右心衰竭為主的心功能衰竭。一項多中心研究發現，早期移植物功能衰竭是心臟移植受者死亡的主要原因之一，而由于該原因死亡的受者中43%(12/28)術前存在嚴重肺動脈高壓，導致術后右心功能衰竭、心排出量下降進而全心功能衰竭［17］。第二種情況是受者存在多系統器官功能衰竭和敗血癥，并依賴機械通氣和/或機械循環輔助而處于危重狀態［2，4，6］，受者惡劣的內環境是導致PGF 發生的原因;此種情況下發生PGF 的病理生理機制較復雜，可能涉及多種炎性細胞因子對移植心臟的共同作用。

多數情況下，心臟移植術后發生PGF 是供者、手術過程和受者多種因素綜合作用導致的結果。例如，將一位老齡供者的心臟經較長時間保存后移植給一位肺血管阻力高的受者，則受者術后極有可能出現PGF;而如果供心來自一位年輕供者則受者術后可能不會出現PGF。另一方面，將一位老齡供者的心臟移植給血液動力學穩定且肺血管阻力低的受者，移植心臟往往可以充分發揮功能。因此，在考慮到PGF 危險因素的基礎上合理匹配供、受者，對于最大限度地降低PGF 的發生至關重要。

4 危險因素分析

目前已經明確心臟移植術后發生PGF 的多個危險因素，分為供者、受者和移植手術因素［1］，見表3。其中較為重要的一個危險因素是供、受者年齡老化，已被證實為心臟移植術后1 年死亡的主要危險因素［1］。供者年齡增長與PGF 發生密切相關，可能與隨著年齡的增長心臟對缺血性損傷的耐受力降低，以及與年齡相關的心臟內源性病理改變增多有關［12］。

PGF 的另一重要危險因素為供心缺血時間，即心臟在供者體內停搏至移植入受者體內再灌注復跳的時間間隔。ISHLT 數據表明，供心缺血時間超過3 h 后，心臟移植術后1 年死亡率隨缺血時間增加而升高［1］。Marasco 等［8］研究預測，供心缺血時間超過4 h 后每增加1 h，PGF 發生風險增加43%。有研究報道，供心缺血時間超過5 h 發生PGF 的風險增加了5 倍［5］。這些數據表明，目前供心獲取和轉運時所用保存技術的效果存在一定局限性，在心臟移植過程中供心缺血時間較長有時是不可避免的。因此，需要開發更為有效的保存技術，增強心臟保存液的心肌保護功效，使用含氧的體外灌注系統。

表3 心臟移植術后發生原發性移植物功能衰竭的危險因素

移植前供者存在心功能不全，即超聲心動圖提示左心室射血分數低、血流動力學不穩定或需要大劑量兒茶酚胺類藥物支持也是發生PGF 的重要危險因素［2，4-5］。既往一旦供者出現這些跡象則被視為不適合移植，然而隨著供心短缺問題日益突出，諸多中心開始利用這些“邊緣供心”［4-5］。對于腦死亡供者，仍寄希望于由心肌頓抑所致的細胞功能障礙可在一段時間內恢復，盡管目前尚缺乏可靠的臨床手段來區分腦死亡供者心肌細胞功能障礙是否可逆。我們認為，對一個潛在的心臟供者，即使其存在明顯的心肌細胞功能障礙，年齡＜30 歲和既往無任何心臟病史仍是決定使用該供者心臟最可靠的兩項臨床指標。

受者在移植前或移植時接受呼吸機支持或體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenator，ECMO)輔助是發生PGF 的重要危險因素［2，6］。這類受者通常病情危重，存在多器官功能障礙且常伴隨敗血癥。如果采用有效措施如左心室輔助裝置解決急性多器官功能障礙使受者狀態保持穩定，移植將更安全。有報道接受植入式心室輔助裝置治療進行心臟移植前過渡的受者，移植術后PGF 發生呈上升趨勢，但其移植術后生存率并未受到影響［6］。

供、受者體質量不匹配也是發生PGF 的重要危險因素。研究發現，供、受者體質量比值＜0.8 且受者存在肺動脈高壓(肺血管阻力＞4 Wood 單位)與PGF 發生密切相關［6］。女性供者供心給男性受者，術后PGF 發生風險增加，且排斥反應增多，這可能與供、受者體質量不匹配相關，也可能與免疫過程有關［2］。此外，PGF 的發生與供者同期進行肺捐獻也存在相關性，其機制可能為:供心和供肺獲取過程中額外量的保存液沖洗可能造成右心室膨脹和功能障礙，心臟停搏時肺血管內細胞因子釋放會導致心室功能不全［6］。同一供者進行多器官捐獻與發生PGF 的相關性也有報道，更加突出了供者因素在PGF 發生中的潛在影響。

包括供者、受者和移植過程在內的多種因素參與了PGF 的發生，各危險因素并非獨立作用。典型例子為Russo 等［11］報道的供者年齡和供心缺血時間之間的相互作用，供者年齡＜20 歲時供心缺血時間對心臟移植術后受者生存率影響不大，供者年齡＞20 歲時較長的供心缺血時間使受者生存率顯著降低，當供者年齡＞35 歲時這種相關性更為明顯［3］。有學者綜合已知的發生PGF 的危險因素建立了相應的風險預測工具和評分系統，即RADIAL 評分系統，其采納的變量包括供者年齡≥30 歲和受者年齡≥60 歲、受者對正性肌力藥物的依賴、受者右心房壓力≥10 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)、受者合并糖尿病、供心缺血時間≥240 min［10］。雖然任何預測工具的效果都有一定局限性，但RADIAL 評分系統確實突出了合理匹配供、受者在預防心臟移植術后發生PGF 這一致命并發癥方面的重要性。在不久的將來，隨著對PGF 病因進一步深入研究以及對其危險因素的識別和確認，一個更加精確的預測評分系統或可期待。

5 治療策略

心臟移植術后PGF 的治療仍然極具挑戰性，在術后30 d 內這段關鍵時期，盡管采用了高強度藥物治療以及機械循環輔助(主動脈內球囊反搏、ECMO及心室輔助裝置)，但PGF 病死率仍居高不下［1-2］。對于輕度PGF 患者，使用大劑量正性肌力藥物可以恢復心肌收縮力并保持血流動力學穩定;各種正性肌力藥物均可用于治療PGF，包括兒茶酚胺類藥物、磷酸二酯酶抑制劑以及左西孟旦。對于重度PGF患者，需要使用主動脈內球囊反搏或ECMO 支持來維持血流動力學穩定以及重要器官的灌注。使用ECMO 的決策需要早期做出，在手術室一旦嘗試使用正性肌力藥物和升壓藥物脫離體外循環困難時就應決定。早期使用ECMO 可以保證移植心臟有更多時間從遭受的多種損傷中恢復過來，并且能夠預防因心源性休克未能及時糾正導致的繼發多系統器官功能衰竭。近年來，ECMO 管路的改進使移植受者的生存率得到顯著提高，與10 年前采用體外心室輔助裝置行左心室支持、采用離心泵行右心室支持的技術相比，并發癥反而更少［5，8，18］。ECMO 支持需持續使用至移植心臟功能改善，移植心臟功能可在術后1 ～7 d 恢復［5］;大多數在72 h 內恢復。評估移植心臟功能恢復的時間點，通常通過每天床旁超聲心動圖檢查時短暫減少ECMO 流量來判斷。

對于心臟移植術前存在肺動脈高壓的受者，PGF通常表現為移植后立即發生右心功能不全，處理措施包括應用特異性肺血管擴張劑(如吸入一氧化氮)降低肺血管阻力，有時可能需要機械循環輔助［18］。

6 預 后

PGF 是導致心臟移植術后30 d 內受者死亡的首要原因。文獻報道心臟移植術后PGF 發生率越來越高［4-5］，但有臨床注冊研究表明，過去的20 年中因PGF 導致的受者早期死亡數量并沒有改變［1-2］。提示PGF 的預后在不斷改善，可能得益于針對這些危重病例所采用的藥物治療和ECMO 支持的有效性和安全性不斷改善［4-5］。PGF 對心臟移植1 個月以后的影響目前尚不清楚，有研究發現嚴重的缺血再灌注損傷可導致多種炎癥介質上調而觸發急性排斥反應［14］，同時使受者易發生心臟移植物血管?。?9］，這兩種情況均可能導致晚期移植物功能衰竭。

7 預防和展望

鑒于多種PGF 危險因素的影響具有疊加作用，對供、受者進行仔細匹配是將PGF 發生風險降至最低的關鍵。在供者腦死亡后至心臟獲取前的時間間隔，供心功能可能迅速惡化，在這段期間內腦死亡供者的優化管理一直是一個難點。90%以上的腦死亡供者需要使用一種或以上的正性肌力藥物或升壓藥物，最常用的是去甲腎上腺素。雖然低劑量輸注兒茶酚胺類藥物似乎是安全的，但大劑量輸注會增加PGF 發生風險，因此應盡可能避免［4］。腦死亡后使用垂體激素優化供器官質量的相關研究是一個長盛不衰的課題，垂體加壓素可有效替代去甲腎上腺素用于維持血壓，減少去甲腎上腺素需要量的升級［20］。供心保存和轉運的時間間隔為心臟移植醫師介入處理供心提供了第2 次機會。目前大多數供心都置于低溫心臟停搏/保存液中存放和運輸，臨床上多關注心臟停搏/保存液與缺血再灌注損傷的細胞和分子機制的復雜性，但對器官保存的最佳策略缺乏共識。自上世紀90 年代早期開始，Plegisol 液、Bretschneider 液和Celsior 液等心臟停搏/保存液在臨床上已廣泛使用，能為缺血時間＜4 h 的標準供心提供足夠保護［1］。但這些配方液的心肌保護能力并不是針對當前臨床實踐中使用越來越多的“邊緣供心”，尤其是缺血時間較長供心的最優保存方案。另一種較有希望的保存方法是體外灌注技術，目前這種技術在心臟移植中的經驗有限［21］。一項大規模隨機對照試驗發現，尸體供腎經機械灌注保存后，其對應受者移植后1 年原發性移植物功能不全的發生率顯著減少，移植腎存活率明顯提高［22］。

為滿足日益增長的心臟移植需求，將越來越多地依賴于“邊緣供者”，意味著PGF 仍將是心臟移植一個重要并發癥。雖然針對PGF 的治療方案已有明顯改善，但其發生率和病死率仍相當高。盡管在一些情況下可以通過合理匹配供、受者從而減少PGF 發生，但完全預防PGF 發生需要確立更有效的供者管理方案和供心保存策略，這些仍將是當前基礎和臨床研究的最優先領域。

1 Stehlik J，Edwards LB，Kucheryavaya AY，et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation:twentyseventh official adult heart transplant report—2010［J］. J Heart Lung Transplant，2010，29(10):1089-1103.

2 Young JB，Hauptman PJ，Naftel DC，et al. Determinants of early graft failure following cardiac transplantation，a 10-year，multiinstitutional，multivariable analysis［J］. J Heart Lung Transplant，2001，20(2):212.

3 Segovia J，Pulpón LA，Sanmartín M，et al. Primary graft failure in heart transplantation:a multivariate analysis［J］. Transplant Proc，1998，30(5):1932.

4 D'Alessandro C，Golmard JL，Barreda E，et al. Predictive risk factors for primary graft failure requiring temporary extra-corporeal membrane oxygenation support after cardiac transplantation in adults［J］. Eur J Cardiothorac Surg，2011，40 (4):962-969.

5 Listijono DR，Watson A，Pye R，et al. Usefulness of extracorporeal membrane oxygenation for early cardiac allograft dysfunction［J］. J Heart Lung Transplant，2011，30(7):783-789.

6 Russo MJ，Iribarne A，Hong KN，et al. Factors associated with primary graft failure after heart transplantation［J］. Transplantation，2010，90(4):444-450.

7 Beiras-Fernandez A，Kaczmarek I，Weis F. Primary graft failure after heart transplantation:urgent need for a consensus guideline［J］.Transplantation，2011，91(6):e31.

8 Marasco SF，Esmore DS，Negri J，et al. Early institution of mechanical support improves outcomes in primary cardiac allograft failure［J］. J Heart Lung Transplant，2005，24(12):2037-2042.

9 Oto T，Excell L，Griffiths AP，et al. Association between primary graft dysfunction among lung，kidney and heart recipients from the same multiorgan donor［J］. Am J Transplant，2008，8(10):2132-2139.

10 Segovia J，Cosío MD，Barceló JM，et al. RADIAL:a novel primary graft failure risk score in heart transplantation［J］. J Heart Lung Transplant，2011，30(6):644-651.

11 Russo MJ，Chen JM，Sorabella RA，et al. The effect of ischemic time on survival after heart transplantation varies by donor age:an analysis of the United Network for Organ Sharing database［J］. J Thorac Cardiovasc Surg，2007，133(2):554-559.

12 O'Brien JD，Ferguson JH，Howlett SE. Effects of ischemia and reperfusion on isolated ventricular myocytes from young adult and aged Fischer 344 rat hearts［J］. Am J Phys，2008，294(5):H2174-H2183.

13 Jahania MS，Mullett TW，Sanchez JA，et al. Acute allograft failure in thoracic organ transplantation［J］. J Card Surg，2000，15(2):122-128.

14 Pratschke J， Wilhelm MJ， Kusaka M， et al. Activation of proinflammatory genes in somatic organs as a consequence of brain death［J］. Transplant Proc，1999，31(1-2):1003-1005.

15 Novitzky D，Cooper DK，Rosendale JD，et al. Hormonal therapy of the brain-dead organ donor:experimental and clinical studies［J］.Transplantation，2006，82(11):1396-1401.

16 Hicks M，Hing A，Gao L，et al. Organ preservation［J］.Methods Mol Biol，2006，333:331-374.

17 Bourge RC，Naftel DC，Costanzo-Nordin MR，et al. Pretransplantation risk factors for death after heart transplantation:a multiinstitutional study. The Transplant Cardiologists Research Database Group［J］. J Heart Lung Transplant，1993，12(4):549-562.

18 Kavarana MN，Sinha P，Naka Y，et al. Mechanical support for the failing cardiac allograft:a single-center experience［J］. J Heart Lung Transplant，2003，22(5):542-547.

19 Day JD，Rayburn BK，Gaudin PB，et al. Cardiac allograft vasculopathy:the central pathogenetic role of ischemia-induced endothelial cell injury［J］. J Heart Lung Transplant，1995，14(6):S142-S149.

20 Pennefather SH，Bullock RE，Mantle D，et al. Use of low dose arginine vasopressin to support brain-dead organ donors［J］.Transplantation，1995，59(1):58-62.

21 Jacobs S，Rega F，Meyns B. Current preservation technology and future prospects of thoracic organs. Part 2:heart［J］. Curr Opin Organ Transplant，2010，15(2):156-159.

22 Moers C，Smits JM，Maathuis MH，et al. Machine perfusion or cold storage in deceased-donor kidney transplantation［J］. New Engl J Med，2009，360(1):7-19.