膀胱動脈栓塞治療異基因造血干細胞移植后難治性出血性膀胱炎的臨床分析

禹文君 馮耀良 盧瑞南 錢思軒 繆扣榮 陳麗娟 李建勇 吳漢新

出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis，HC)是造血干細胞移植(hemotopoietic stem cell transplantation，HSCT)后的常見并發癥，其發生率為7% ～68%［1］。難治性HC 的治療手段通常有限，且療效不佳，導致遷延不愈。嚴重或反復的出血可導致患者尿道阻塞，腎功能衰竭，甚至危及生命。膀胱動脈栓塞常被用于治療放療或創傷后HC［2-3］，但國外也有采用膀胱動脈栓塞治療異基因HSCT 后并發難治性HC 的報道［4］。2010 年1 月至2013 年11 月南京醫科大學第一附屬醫院血液科采用膀胱動脈栓塞技術治療6 例HSCT 后并發難治性HC 的患者，取得了較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

6 例患者均為女性，中位年齡26.5 歲(13 ～56 歲)，均為異基因HSCT 后并發難治性HC。原發病為:急性淋巴細胞性白血病(acute lymphatic leukemia，ALL)4 例，骨髓增生異常綜合征1 例，T 淋巴母細胞淋巴瘤1 例。6 例患者接受HSCT 的類型、CMV 感染情況、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)發生情況等臨床資料見表1。

表1 6 例異基因造血干細胞移植后并發出血性膀胱炎患者的一般臨床資料

1.2 預處理方案

1 例臍血HSCT 患者接受氟達拉濱+白消安+環磷酰胺預處理方案:靜脈滴注氟達拉濱30 mg/m2，1 次/d，－ 9 ～ － 6 d;靜脈滴注白消安0.8 mg/kg，每6 小時1 次，－7 ～－4 d;靜脈滴注環磷酰胺60 mg/kg，1 次/d，－3 ～－2 d。1 例同胞間全相合骨髓移植患者接受白消安+ 環磷酰胺+VP16 方案:靜脈滴注白消安0.8 mg/kg，每6 小時1 次，－8 ～－5 d;靜脈滴注VP16 30 mg/kg，1 次/d，－4 d;靜脈滴注環磷酰胺60 mg/kg，1 次/d，－2 ～－1 d。另外3 例單倍體異基因外周血HSCT 及1 例異基因無關供者外周血HSCT 患者接受改良的BUCY 方案:口服司莫司汀250 mg/m2，1 次/d，－9 d;口服羥基脲40 mg/kg，1 次/d，－9 d;靜脈滴注阿糖胞苷2 g/m2，每12 小時1 次，－8 d;口服白消安1 mg/kg，每6 小時1 次，－7 ～－5 d;靜脈滴注環磷酰胺1.8 g/m2，1 次/d，－4 ～－3 d。

1.3 GVHD 預防方案

1 例臍血HSCT 患者采用環孢素+嗎替麥考酚酯方案，1 例同胞間全相合骨髓移植患者采用環孢素+短程甲氨蝶呤方案，3 例單倍體異基因外周血HSCT 及1 例異基因無關供者外周血HSCT 患者采用環孢素+嗎替麥考酚酯+甲氨蝶呤+抗胸腺細胞球蛋白+巴利昔單抗方案。

1.4 HC 的預防

在預處理方案開始前采取下列措施預防HC 發生:(1)充分水化，保證每天補液量在3000 mL/m2以上，并囑患者多飲水;(2)利尿，間斷給予呋塞米，維持平均尿量在150 ～200 mL/h，鼓勵患者每1 ～2 小時排尿1 次;(3)堿化尿液，靜脈滴注5%碳酸氫鈉125 mL/次，2 次/d，維持尿液pH 值在7.5 ～8.0;(4)預防環磷酰胺泌尿道毒性，在使用環磷酰胺同時及使用后4，8，12 h 分別靜脈滴注美司鈉予1 次，其每天劑量為環磷酰胺的1.2 ～1.6 倍;(5)抗病毒措施，所有患者在移植后常規口服阿昔洛韋。粒細胞缺乏期后患者每周進行CMV-DNA 定量檢測1 次，出現陽性結果時需給予更昔洛韋治療。

1.5 HC 的診斷和常規治療

每位患者在預處理前1 d 至預處理結束后3 d每天留取尿液標本1 次，此后每3 ～7 天留取1 次，肉眼觀察并顯微鏡檢查，行中段尿培養排除細菌性尿路感染。根據血尿程度不同，將HC 分為4 級:Ⅰ級，僅有鏡下血尿;Ⅱ級，可見肉眼血尿;Ⅲ級，可見肉眼血尿伴小血凝塊;Ⅳ級，可見肉眼血尿伴大血塊，需器械清除或致泌尿系統梗阻［1］。此外，根據HC 發生時間，可分為發生在預處理用藥結束48 h內的急性HC 和發生在預處理用藥結束48 h 后的遲發性HC［5］。

患者被確診為HC 后，在繼續充分水化、堿化尿液和利尿基礎上予以膀胱持續沖洗，肉眼或鏡下血尿持續超過1 周者加用重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子膀胱灌注、間充質干細胞輸注;有CMV 感染者予更昔洛韋10 mg/kg，1 次/d，并輔以丙種球蛋白治療，直至尿液檢查CMV-DNA 陰性。

1.6 膀胱動脈栓塞治療

常規治療下肉眼血尿持續存在的HC 患者行膀胱動脈栓塞治療，所有患者及家屬對治療方案知情同意。做常規介入術前準備，患者取仰臥位，消毒鋪巾，在局部麻醉下穿刺右側股動脈，置入5F 導管鞘。經鞘管插入子宮動脈導管，成形后，先后進入左、右側髂內動脈并行動脈造影，當見膀胱區染色時，將導管插入雙側膀胱動脈，以適量明膠海綿粉末緩慢栓塞膀胱動脈，需注意僅栓塞膀胱上動脈。造影見雙側膀胱動脈基本閉塞時，退出導管，拔除導管鞘。右側股動脈壓迫止血，加壓包扎。術后右下肢制動8 h，臥床24 h。觀察患者生命體征、穿刺部位滲血、血尿等情況，并給予止血、預防感染治療，繼續進行水化、堿化尿液、膀胱沖洗等常規治療至肉眼血尿消失。

1.7 膀胱動脈栓塞療效評價及并發癥

患者接受栓塞治療前、后各留取尿液標本1 次，此后每3 ～7 天留取尿液標本1 次，直至肉眼血尿消失后2 周。肉眼觀察并顯微鏡檢查尿液，計數尿液紅細胞。療效判斷標準:患者肉眼血尿消失且不再出現為治愈;肉眼血尿明顯減輕為有效;持續肉眼血尿需輸血者為無效。膀胱動脈栓塞治療后肉眼血尿持續存在者，行膀胱鏡檢查，必要時鏡下清除血凝塊。膀胱動脈栓塞治療主要并發癥包括:膀胱壞死、膀胱直腸瘺、膀胱陰道瘺、栓塞后綜合征、疼痛和出血等。

2 結 果

2.1 HC 發生情況

如表2 所示，6 例患者診斷為HC，其中Ⅱ級和Ⅲ級各3 例。6 例患者發生難治性HC 的中位時間為+31.5 d (+17 ～+49 d)，均為遲發性。3 例患者在診斷HC 之前發生Ⅰ-Ⅲ度GVHD;3 例患者在診斷HC 前CMV-DNA 檢測陽性(CMV-DNA 定量＞500 拷貝/mL)，另有2 例患者在診斷為HC 后CMVDNA 由陰性轉陽性。6 例HC 患者接受充分水化、堿化尿液、膀胱沖洗、抗感染等常規治療均無效。

2.2 膀胱動脈栓塞治療HC 的療效及并發癥情況

6 例難治性HC 患者首次接受膀胱動脈栓塞治療的中位時間為確診HC 后22 d (5 ～72 d)，其中5 例達到治愈標準，肉眼血尿消失時間為栓塞術后3 ～41 d;1 例達到有效標準(見表2)。其中3 例患者接受2 次栓塞治療，1 例患者在首次栓塞治療后膀胱刺激癥狀消失、出血好轉，但肉眼血尿并未消失，接受第2 次栓塞治療后治愈;1 例患者接受2 次栓塞治療后，雖仍有肉眼血尿，但尿液紅細胞計數由栓塞術前30 507 個/μL 降至990 個/μL，膀胱鏡檢查發現膀胱黏膜廣泛損傷、滲血，無法電凝止血，因此繼續予抗GVHD、抗感染、加強營養支持等治療后達到治愈標準;1 例患者栓塞治療后達到有效標準，治療后尿路刺激征、出血好轉，接受第2 次栓塞治療4 d 后肉眼血尿消失，但76 d 后再次出現肉眼血尿，常規治療后肉眼血尿明顯減輕。6 例患者肉眼血尿消失后，定期復查尿常規。6 例患者術后1 周內均無明顯盆腔區酸痛等不適，均未發生膀胱壞死、膀胱直腸瘺及膀胱陰道瘺等嚴重并發癥。患者出院后開始隨訪，截止時間為2014 年1 月1 日，中位隨訪時間+89.5 d (+32 ～+241 d)，隨訪期內僅1 例治療有效患者再次出現肉眼血尿，其余5 例治愈患者均未再次出現肉眼血尿。

表2 6 例造血干細胞移植后并發出血性膀胱炎患者的診斷及治療情況

3 討 論

近年來臨床實施HSCT 例數大幅度上升，全世界每年達到3 萬～4 萬例［6］。HSCT 按照移植物免疫學特征可分為自體HSCT、同基因HSCT 和異基因HSCT。其中異基因HSCT 是多種血液系統疾病的重要治療手段，其適應證也在不斷擴大，包括血液系統惡性腫瘤、非惡性難治性血液病和某些免疫異常性疾病、遺傳性疾病、代謝性疾病。特別是對一些難治性良性血液病如重型再生障礙性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿、地中海貧血、重癥聯合免疫缺陷病和范可尼貧血等先天性遺傳性疾病，異基因HSCT是唯一可行的移植類型。雖然異基因HSCT 是多種血液系統疾病的重要治療手段，但移植后的并發癥是臨床需要攻克的難題。

HC 是異基因HSCT 的常見并發癥，可在移植后早期或晚期出現。早期HC 多由預處理藥物或其代謝產物損害膀胱黏膜所致，如大劑量環磷酰胺的代謝產物丙烯醛對膀胱黏膜有毒性作用，給藥4 h 后膀胱上皮細胞即發生組織學變化并且持續至36 h［6］。行盆腔放射治療也可引起嚴重HC，如同時使用環磷酰胺則HC 發生率可達34%［6］。通過充分水化、堿化尿液以及美司鈉治療，早期HC 發生率已明顯降低［7］。晚期HC 較為嚴重，其發生與多種因素相關，多數學者認為與GVHD 及病毒感染(BK多瘤病毒，JC 病毒，腺病毒7，11，34，35，皰疹病毒或CMV)相關［8-11］。本研究中6 例患者均為遲發性HC，有5 例患者在HC 發生前存在CMV 感染和/或GVHD，提示CMV 感染及GVHD 與遲發性HC 可能具有相關性。此外，本研究6 例HC 患者均為女性，但一般認為男性才是HSCT 后發生HC 的高發人群［12］，也有文獻報道性別與HSCT 后HC 發生無關［13］。因此HSCT 后發生HC 是否與性別有關，尚有待進一步臨床觀察。

HC 的常規治療手段包括水化、膀胱灌洗、氧療、紅細胞和/或血小板輸注支持治療和抗病毒治療［1，14-15］，以及局部應用表皮生長因子或人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子等［16］。經上述治療療效不佳的難治性HC 最后只能選擇膀胱切除術。但外科手術有嚴格的適應證，而且存在機體創傷大、術后恢復慢等弊端，尤其是HSCT 受者對膀胱切除術耐受差，術后生存質量較差，且死亡率較高［17］。相比之下，膀胱動脈栓塞只需局部麻醉，創傷小且止血可靠，易于實施。膀胱動脈栓塞治療是使用明膠海綿等材料阻塞膀胱血管來控制膀胱內出血的一種方法，其原理主要為:選擇性膀胱動脈栓塞后膀胱血流減少，膀胱動脈壓力降低，致膀胱血管灌注壓下降，出血緩解，促進膀胱內膜修復;同時用明膠海綿形成繼發血栓，阻斷膀胱出血，為常規保守治療爭取治療時間。應用膀胱動脈栓塞治療難治性HC，國外已有個別報道:Gine 等［18］應用超選擇性膀胱動脈栓塞術成功治療2 例重度HC;Palandri 等［4］用超選擇性膀胱動脈栓塞術成功治療1 例嚴重的遲發性HC。國內目前僅有關于髂內動脈栓塞治療重度HC 的報道［19-20］。膀胱上、下動脈來自髂內動脈前支，栓塞髂內動脈之后，膀胱血供明顯減少，出現膀胱壞死、膀胱直腸瘺及膀胱陰道瘺等并發癥的風險較大。相比髂內動脈栓塞，膀胱動脈栓塞屬于超選擇性動脈栓塞，能夠最大限度減少對正常組織的損傷。我們在采用超選擇性膀胱上動脈栓塞治療HC 的過程中，選用微導管插入細小的膀胱上動脈進行栓塞，安全性大大提高。本研究中6 例患者術后均未出現明顯盆腔區酸痛、栓塞后綜合征，以及膀胱壞死、膀胱直腸瘺及膀胱陰道瘺等嚴重并發癥。

本研究6 例HC 患者中有3 例行2 次栓塞止血，其原因可能是由于膀胱血供豐富，側枝循環廣泛，導致明膠海綿栓子不能完全阻斷出血血管的血流。1 例治愈患者在HC 發生后25 d CMV-DNA 檢測由陰性轉為陽性，雖然經2 次栓塞治療，肉眼血尿持續存在，但尿液紅細胞計數明顯減少，繼續接受常規治療41 d 后達到治愈標準，我們認為可能與病毒感染或其他致病因素持續存在導致膀胱粘膜炎癥難以緩解有關。1 例患者僅達到有效標準，其接受第2 次膀胱動脈栓塞治療后76 d 再次出現血尿，原因可能與血管再通和側枝循環建立有關。總之，對于出血嚴重、常規保守治療無效的難治性HC，可選擇膀胱動脈栓塞治療。

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