心臟移植術后發生移植后淋巴組織增生性疾病二例并文獻復習

倪旭鳴 嚴志焜 黃強 許林海 朱理

移植后淋巴組織增生性疾病(posttransplatation lymphoproliferative disorder ，PTLD)是器官移植后持續免疫缺陷下發生的一種由增生性到腫瘤性的淋巴系統增殖性疾病。PTLD 是心臟移植的中遠期嚴重并發癥之一，發生率為2% ～6%，預后較差［1］，至今國內外對如何有效治療PTLD 的文獻報道并不多。1997 年至今，浙江省人民醫院心胸外科共開展心臟移植18 例，其中2 例發生PTLD。現報道2 例PTLD 患者的臨床資料，并結合文獻討論PTLD 的發病原因、臨床表現、病理特點及個體化治療方法。

1 臨床資料

1.1 病例1 臨床資料

男性，38 歲，因“擴張性心肌病終末期”于1997 年6 月行原位心臟移植術，術前EB 病毒陰性。術后恢復順利，一直服用環孢素+硫唑嘌呤+潑尼松等抗排斥藥物治療，病情穩定。(1)環孢素:術前4 h 口服4 mg/kg;術后早期4 ～6 mg·kg－1·d－1，分2 次口服，使血藥濃度谷值維持在150 ～250 μg/L，1 個月后減為3 ～4 mg·kg－1·d－1，血藥濃度谷值控制在50 ～150 μg /L。(2)硫唑嘌呤:術前4 h 口服4 mg/kg，術后第2 天開始2 mg·kg－1·d－1，4 周后減為1 mg·kg－1·d－1維持。(3)糖皮質激素:術前靜脈給予甲基強的松龍300 ～500 mg;術中升主動脈開放前給予甲基強的松龍300 ～500 mg;術后第1 天每8 小時靜脈給予甲基強的松龍1 次，劑量為100 ～150 mg;術后第2 天開始口服潑尼松，初始劑量1 mg·kg－1·d－1左右，逐漸減量，5 周后減為維持劑量10 mg/d，3 個月后減至5 mg/d。

移植術后第12 年(2009 年3 月)，患者因感冒偶然發現右側頸部多個腫塊，直徑1 ～3 cm 不等，均質中、活動差、無壓痛。B 超檢查全身淺表淋巴結，除右頸部淋巴結腫大外，其余均正常;腹后膜淋巴結大小正常。心肌活檢提示:心肌排斥反應0-1 級。頸部腫大淋巴結細針穿刺活檢提示:高度懷疑惡性淋巴瘤。右側頸部腫大淋巴結活檢病理提示:非霍奇金惡性淋巴瘤，B 細胞源性，彌漫性大B 細胞淋巴瘤(圖1a)。骨髓涂片檢查正常。改他克莫司+嗎替麥考酚酯免疫抑制治療，并予利妥昔單抗(美羅華?，R)聯合CHOP 方案化療。考慮到患者體質和化療的不良反應，給予CHOP 常規劑量的一半(miniCHOP)。第1 個化療療程結束后頸部腫塊消退，6 個療程后完全緩解。后改為美羅華?鞏固治療，每3 個月1 次，共8 個療程。隨訪至2013 年12 月，患者生活工作正常，期間并發2 型糖尿病，右下肢動脈硬化閉塞癥、左髂外動脈節段性狹窄，經球囊擴張和髂動脈支架植入后通暢。

1.2 病例2 臨床資料

男性，43 歲，因“擴張性心肌病終末期”于2002 年6 月行原位心臟移植術，術前EB 病毒陰性，術后恢復順利。一直服用環孢素+硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯+甲基潑尼松等抗排斥藥物治療。(1)環孢素:術前4 h 口服4 mg/kg;術后早期4 ～6 mg·kg－1·d－1，分2 次口服，使血藥濃度谷值維持在150 ～250 μg/L;1 個月后減為3 ～4 mg·kg－1·d－1，血藥濃度谷值控制在50 ～150 μg/L。(2)硫唑嘌呤:術前4 h 口服4 mg/kg，術后第2 天開始2 mg·kg－1·d－1，4 周后減為1 mg·kg－1·d－1維持;后因骨髓抑制改用嗎替麥考酚酯，1 g/次，2 次/d，患者病情穩定。(3)糖皮質激素:術前靜脈給予甲基強的松龍300 ～500 mg;術中升主動脈開放前給予甲基強的松龍300 ～500 mg;術后第1 天每8 小時靜脈給予甲基強的松龍1 次，劑量為100 ～150 mg;術后第2 天開始服用潑尼松，初始劑量1 mg·kg－1·d－1左右，逐漸減量，5 周后減為維持劑量10 mg/d，3 個月后減至5 mg/d。

移植術后第9 年(2011 年8 月)發現左側頸部腫塊，大小約2 cm ×2 cm，質中偏硬、活動差、無壓痛。B 超檢查全身淺表淋巴結，除左側頸部淋巴結腫大外，未見其余淋巴結明顯異常;腹后膜淋巴結大小正常。頸部腫大淋巴結活檢病理提示:非霍奇金惡性淋巴瘤，B 細胞源性，彌漫性大B 細胞淋巴瘤(圖1b)。骨髓穿刺涂片檢查正常。停用環孢素24 h 后改他克莫司，0.2 mg·kg－1·d－1，分2 次給藥，每12 小時1 次，維持血藥濃度谷值在6 ～12 μg/L。繼續加用嗎替麥考酚酯免疫抑制治療。同時予R+miniCHOP 方案化療，患者病情逐步緩解，4 個療程后頸部淋巴結腫大完全消退。因患者經濟原因停用美羅華?，miniCHOP 鞏固化療2 個療程。初期療效非常滿意，但6 個療程的化療結束后僅2 個月，患者常規全身淺表淋巴結B 超復查發現“頸部并鎖骨上淋巴結增大”，給予6MV-XDT 46 Gy/23 F 局部放療。放療結束半年后復查，發現骨髓抑制(再生障礙性貧血)，予自體干細胞移植1 次，病情控制滿意。期間發生Ш 度房室傳導阻滯、室性逸搏心律，置入永久起搏器(百多力Philos II D);移植心臟發生輕度排斥反應伴急性心衰、血清肌酐水平上升，經甲強龍抗排斥反應并積極抗心衰治療后痊愈。隨訪至2013 年12 月，患者生活工作正常。

2 討 論

2.1 PTLD 的發病因素

圖1 心臟移植術后發生移植后淋巴組織增生性疾病患者頸部腫大淋巴結活檢病理結果(HE 染色，×100)

PTLD 的發病多與免疫抑制劑的應用和EB 病毒感染有關［2-3］。EB 病毒主要感染B 細胞并使受感染的B 細胞保持長期生長及增殖的能力。原發感染后，機體產生特異性中和抗體和細胞免疫，雖能終止外源性再感染，但不能完全清除潛伏在細胞中的EB 病毒。在免疫功能減退或免疫缺陷的個體中，由于控制B 細胞增殖的T 細胞的缺乏，導致EB病毒再激活、病毒復制、EB 病毒癌基因的表達，獲得額外的改變等，從而最終導致單克隆侵襲性淋巴瘤的發生［4-6］。局部細胞因子環境及異體抗原對B 細胞的慢性刺激在PTLD 的發生過程中可能起到了重要作用［7］。最近的研究提示，細胞因子基因多態性也可促使PTLD 的發生。Jaffe 等［8］報道移植前血清EB 病毒陰性患者發生PTLD 的危險遠遠大于EB 病毒陽性患者，前者發病率可高達30% ～50%;且EB病毒陰性患者發生PTLD 的時間晚于陽性患者。本中心2 例PTLD 患者移植前血清EB 病毒均陰性，發病時間也較晚(移植術后108 個月和143 個月)，與文獻報道類似。

長期服用抗排斥藥物、免疫功能低下的患者是PTLD 高發人群。他克莫司屬鈣調磷酸酶抑制劑，可抑制IL-2 的合成與釋放，抑制T 細胞和B 細胞的增殖;其抑制IL-2 合成和釋放的能力是環孢素的10 ～100 倍，且肝腎毒性小［9］。改用他克莫司是否有助于降低PTLD 的發生，仍有待進一步證實。

2.2 PTLD 的病理改變

大多數PTLD 起源于B 細胞單克隆惡性增殖，少數為T 細胞型［7，10］。典型的病理改變為淋巴組織中有大量漿細胞樣B 細胞，伴少量T 細胞，常有局灶性壞死區。PTLD 尚無單獨的分期系統，與非霍奇金淋巴瘤相同［7］。病理分型為:(1)PTLD 早期損害，包括傳染性單核細胞增多癥和漿細胞增生癥，免疫表型為EB 病毒潛伏膜蛋白陽性;(2)多形性PTLD，特點為免疫母細胞、漿細胞和中等大小的淋巴細胞發生破壞性病變，使淋巴結結構消失或在結外形成破壞性腫塊，但仍有B 細胞成熟的全過程，大部分免疫母細胞可檢出EB 病毒潛伏膜蛋白-1 和EB 病毒核抗原-2;(3)單形性PTLD，特征是淋巴結結構消失或結外部位浸潤，腫瘤性生長;(4)霍奇金淋巴瘤和霍奇金病樣PTLD，典型的霍奇金淋巴瘤表達CD15 和CD30，而霍奇金病樣PTLD 常常有不典型的B 細胞抗原表達，所有病例血清EB 病毒陽性。本中心2 例PTLD 患者均表現為頸部淋巴結腫大，活檢病理結果均提示“非霍奇金惡性淋巴瘤，B 細胞源性，彌漫性大B 細胞淋巴瘤”。

2.3 PTLD 臨床特征及診斷

PTLD 的臨床表現與發病部位及程度有關。最常見的臨床表現是發熱、淋巴結腫大和間歇性扁桃體腫大。PTLD 的影像學檢查缺乏特異性，確診主要依靠病理學檢查。

PTLD 的病變部位與免疫抑制劑的種類有一定關系，如硫唑嘌呤治療后易累及移植物和中樞神經系統;而環孢素或他克莫司治療后易累及淋巴結、骨髓、肝、肺和消化道，較少浸潤中樞神經系統［8］。但也有學者認為PTLD 的發生主要與免疫抑制劑的劑量有關，而與免疫抑制劑的種類無直接關系［11］。因此，器官移植后出現原因不明的發熱、盜汗、體重減輕等癥狀，抗感染治療無效，或淋巴結腫大、肝脾腫大以及臟器浸潤性腫塊者要高度懷疑PTLD，應及時行活檢確診。本中心2 例PTLD 患者均無明顯誘因，偶然發現頸部淋巴結腫大，實驗室檢查均未見明顯異常，最后均經淋巴結活檢確診。

2.4 治 療

PTLD 的治療至今尚無統一、規范的方案，目前的策略是控制B 細胞過度增殖，同時促進記憶性細胞毒性T 淋巴細胞的監視功能，可根據患者病變范圍采用全身治療或局部治療。免疫抑制劑停用或減量往往是控制PTLD 的首要選擇，但會導致移植物排斥反應。聯合化療是有效選擇，最常用為美羅華?聯合CHOP 方案，病情緩解后美羅華?維持治療;化療不僅抑制淋巴細胞的增殖，還能控制移植后的排斥反應及移值物抗宿主疾病。但如果PTLD 患者應用治療淋巴瘤的傳統劑量，可致較多臟器出現不良反應和增加感染率，因此本中心給予CHOP 常規劑量的一半。本中心2 例PTLD 患者確診后即撤換環孢素為他克莫司，并個體化治療，均獲得滿意效果。因無明確病毒感染證據，未予抗病毒治療。第2 例化療期間曾發生Ш 度房室傳導阻滯，置入永久起搏器;出現移植心臟輕度排斥反應伴急性心衰，治療后痊愈。該例患者化療后效果欠佳又局部放療，檢查發現骨髓抑制后予自體干細胞移植。

2.5 預 后

PTLD 是心臟移植術后繼發性惡性腫瘤，嚴重影響了心臟移植后受者的生存質量和療效，是導致遠期死亡的嚴重并發癥之一，且臨床表現無特異性，治療后多有心功能衰竭、心律失常、肺部感染、泌尿道感染、糖代謝異常及血管閉塞等并發癥。因此，預防比早期診斷和治療更為重要，盡可能縮短免疫抑制劑使用的時間和有效的低劑量維持等。同時加強監測，對預示發生PTLD 的可能病例，及時診斷并個體化治療，可獲得滿意效果。

3 結 語

對于心臟移植術后確診為PTLD 的患者，半劑量CHOP 方案化療既不影響心臟移植的抗排斥反應，又能有效控制腫瘤的進展;利妥昔單抗可增強化療藥物作用。因此，R-miniCHOP 化療方案是治療PTLD 的優選方案。

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