千山藥機玄機

王偉

上市以來股價表現一直平平無奇的千山藥機（300216.SZ），在剛剛結束的2014年第二季度股價卻實現翻番，漲幅位居滬深兩市上市公司前十。

千山藥機股價飆升的故事肇始于2014年3月14日的一紙公告，這家主營注射劑生產設備的公司在重大資產重組停牌期間發布公告稱，將對湖南宏灝基因生物科技有限公司（下稱“宏灝基因”）進行部分股權收購并增資控股，進入當下熱門的基因檢測領域。

截至收購公告前尚未投產、也沒有任何營業收入的宏灝基因受到如此熱捧，關鍵在于其獲得的兩項準入許可。

千山藥機公告稱，宏灝基因于2012年10月29日獲得全球“第一個（以獲取國家級產品注冊許可為準）”、國內“獨家”的“高血壓個體化藥物檢測基因芯片”（下稱“檢測芯片”）產品注冊許可證；該產品于2014年1月份通過國家衛生計生委（下稱“國家衛計委”）的技術準入審查許可，獲批進入《醫療機構臨床檢驗項目目錄（2013 年版下稱“《目錄》”）。

而上述兩個許可在2014年2月9日國家食藥監局25號文件發布后，成為國內從事臨床應用基因檢測必須具備的兩個先決條件，如果沒有同時具備這兩個許可的，即使正在應用，也必須立即停止。

由于目前全國范圍基因檢測市場中，同時擁有上述兩項許可的企業屈指可數，且在高血壓領域宏灝基因又是獨家，這則短短的公告給予投資者巨大的想象空間。4月4日，股票復牌后，千山藥機股價力克重大資產重組終止帶來的不利影響，節節攀升，從停牌前的11.88元一路最高上漲至26元上方，第二季度末收于25.03元/股；靜態市盈率則從股價啟動上漲前的25.6倍膨脹至53.9倍，反映了市場普遍樂觀的預期。

然而，宏灝基因相關產品技術是否真的成熟？業務前景是否明朗？背后操盤的又是什么人？這些問題的答案才是千山藥機股價后市能否繼續保持堅挺的關鍵。遺憾的是，當《證券市場周刊》記者深入調查后，發現上述這些問題尚無法得到肯定的回答。

打折的準入許可 未通過的專利

根據公告，千山藥機將通過收購股權并增資的方式，最終對宏灝基因控股53%。宏灝基因是中國乃至亞太地區，基因導向下個體化用藥領域的為數不多的院士產業轉化平臺，主要產品是高血壓個體化用藥基因檢測芯片，并擁有“用于惡性腫瘤個體化用藥相關基因突變檢測的基因芯片”和“焦磷酸測序法檢測CDA基因多態性的試劑盒及方法”兩項專利。

據公告描述，在患有相同疾病的病人當中，由于每個人的遺傳基因型存在差異，不同人對同一種治療藥物的劑量耐受度是不同的，如果只是按照常規劑量開藥，耐受度低的病人很有可能出現藥物不良反應。而對病人進行基因檢測后，醫生可以根據病人的基因型資料實施給藥方案，“量體裁衣”式地對病人合理用藥。

公告稱，應用于臨床個體化用藥的藥物作用相關基因檢測憑借其在改善臨床用藥方面的顯著效果正在被越來越多的醫生和患者所接受，其市場規模正在逐漸壯大，在不久的將來將成為基因檢測領域的第一增長極。

千山藥機稱，個體化藥物治療的基因檢測業務擁有良好的市場前景，宏灝基因具有核心的基因檢測技術，該部分新業務的注入將充實千山藥機醫療器械品種，增強在醫療器械領域的實力，使千山藥機的產業戰略格局更加完善，進一步提升市場競爭力，將公司做大做強。

正如袁隆平之于隆平高科（000998.SZ），奠定宏灝基因在國內基因檢測領域領先地位的則是周宏灝。周宏灝為中南大學藥理學教授、中國工程院院士，持有宏灝基因20%的股權（千山藥機增資后持股比例降為16.22%），更重要的是，宏灝基因的主要產品及專利均因周宏灝而存在。

公告稱，周宏灝院士發現和闡明了遺傳因素引起藥物種族和個體差異的若干現象和機制及其規律，建立了有國家和民族特色的遺傳藥理學理論體系，并啟動了以遺傳藥理學理論為基礎的“量體裁衣”個體化藥物治療時代。

周宏灝在高血壓病個性化用藥領域的研究成為宏灝基因的基石。2009年1月，周宏灝在名為“用于高血壓個體化用藥相關基因突變檢測的基因芯片及其應用”的專利申請說明書（下稱“專利說明書”）中表示，目前高血壓藥物治療過程中普遍存在藥物反應個體差異現象，其發明產品可“方便、快捷、系統地檢測高血壓個體化用藥基因突變，確定藥物反應性”。

簡而言之，周院士在這項專利中做了兩件事情：首先是從臨床研究中篩選出與常用5類降壓藥的反應性相關的13個基因突變位點；其次是在已經有的常規檢測法和權威檢測法之外，設計了針對上述基因突變位點的檢測方法，能夠快速且準確地檢出特定的基因突變位點。

然而，國家食藥監局網站上關于宏灝基因檢測芯片注冊許可證（下稱“注冊許可”）的信息則顯示，13個基因突變位點中只有5個獲得了注冊許可，可進行檢測；另外，《證券市場周刊》記者從國家衛計委網站上獲得的《目錄》也顯示，也只有上述5個基因突變位點的檢測被納入了《目錄》。而根據國家衛計委的規定，各級各類醫療機構不得開展《目錄》規定以外的檢驗項目。

按照周院士在專利說明書第8頁的總結，上述5個基因突變位點覆蓋了3類降壓藥，另有兩類降壓藥的反應性無法通過對這5個基因突變位點的檢測獲知，這兩類降壓藥分別為鈣拮抗劑和利尿降壓藥。而根據周院士在專利說明書第4頁給出的降壓藥市場份額數據，鈣拮抗劑和利尿降壓藥的合計市場份額達到45%（其中鈣拮抗劑的市場份額達到了42%，份額位居第一），其他3類降壓藥的合計市場份額為48%。

對于專利覆蓋范圍超過最終許可范圍的情況，一名在高校從事科研工作的業內人士對《證券市場周刊》記者表示，這種情況其實并不少見，專利申請人通常會盡可能多地擴大專利覆蓋的內容以保護自己的利益，盡管最終應用的往往只是其中的一部分而非全部。

然而在周院士的案例中，占市場份額最大的降壓藥，其藥物反應性居然因為相關基因突變位點被注冊許可和《目錄》排除在外，無法通過檢測而獲知。而千山藥機在相關公告中對此只字未提。endprint

進一步考察專利說明書，與鈣拮抗劑反應性相關的實際上只有1個基因突變位點CYP3A5*3，其余7個未納入注冊許可和《目錄》的基因突變點，6個只是與市場份額最小的利尿降壓藥有關。

為何國家食藥監局在頒發的注冊許可中沒有納入對CYP3A5*3的檢測？一種可能性就是對CYP3A5*3檢測的注冊申請實際上并沒有隨同其他5個基因突變位點一起提交，監管部門沒有收到申請，自然也無法對其授予許可。如果是這種情況，宏灝基因是出于何種原因選擇留下CYP3A5*3不申請呢？未來是否會對千山藥機不利呢？

《證券市場周刊》記者查詢發現，已有一位名為劉輝的自然人為“一種檢測CYP3A5基因多態性的試劑盒及方法”申請專利，申請時間為2013年9月22日，比周院士的專利申請時間晚了6年，2014年1月8日，該專利申請已經進入實質審查階段，目前為止，公開信息未顯示其是否已獲得專利授權。這項專利申請對宏灝基因檢測芯片產品的影響還無法評估。

還有一種可能性就是對CYP3A5*3檢測的注冊申請已經提交，但沒有獲得監管部門的審查通過。如果是這種情況，沒有獲得通過的原因又是什么呢？難道是因為周院士的解決方案存在瑕疵？

上述業內人士對本刊記者表示，高血壓是一種多成因的疾病，如何準確用藥一般很難直接判斷。采用基因檢測方法判斷出如何用藥，理論上不是沒有可能，但需要長時間的臨床研究，積累龐大數量的數據來檢驗其可靠性，這個周期在美國一般是5-10年，通常還伴隨著巨額的科研投入費用，規模動輒在千萬元乃至億元人民幣的級別。

與此同時，根據該人士的經驗，國內高校的實驗小組每年能夠拿到的經費一般只是幾百萬元的量級，不可能完成一種成熟治療手段的開發，尤其是針對高血壓這樣的大病，頂多只能做出一些初級的結果，要進入到很成熟的階段，必須通過采集大量的樣本、做大量的實驗，這個是一般的高校實驗組甚至大部分企業所無法承受的。

該人士同時指出，在基因檢測的應用領域，國內的技術水平一般跟在美國之后，而且還會慢上幾年。監管方面的態度整體是趨于謹慎的，一般國外應用成熟的技術，沒有太大問題后，才會選擇在國內放開。

周院士在專利說明書中曾提到美國羅氏公司于2005年推出的一種基因檢測產品，不過周院士認為，該產品雖然可以檢測多達28個基因突變位點，但其中僅有一個位點與降壓藥的反應性相關，在指導高血壓個體化藥物治療時“存在較大的不足之處”。周院士充滿信心地表示，其發明的目的就是為了解決現有技術的不足。

周院士在評論美國羅氏公司產品時還提到，“在長期的高血壓治療過程中會用到多種藥物，因此需要對高血壓藥物治療相關基因進行系統的檢測”，但宏灝基因獲得檢測許可的基因突變位點數量卻不到系統檢測所需的一半。

而對于此次收購，宏灝基因擁有的“用于惡性腫瘤個體化用藥相關基因突變檢測的基因芯片”和“焦磷酸測序法檢測CDA基因多態性的試劑盒及方法”兩項國家發明專利是千山藥機公告中的一大亮點。這兩項專利原來都歸屬于周院士個人所有，2014年2月份周院士將兩項專利都轉讓給了宏灝基因。然而，這兩項專利與宏灝基因最引以為豪的兩項關鍵準入資格所在領域——高血壓治療并沒有關系。

更加值得關注的是，國家知識產權局專利檢索與服務系統顯示，宏灝基因檢測芯片產品所依賴的周院士專利——“用于高血壓個體化用藥相關基因突變檢測的基因芯片及其應用”（即前文專利說明書所對應的專利，2009年2月6日該專利的權利人由周院士變更為宏灝基因）于2009年3月4日公告進入實質審查階段，但2012年3月21日公告信息顯示，該專利被駁回（駁回原因無法查詢），這也意味著周院士的高血壓個體用藥相關基因檢測法未得到國家授權。

由于專利內容已經公開，理論上任何機構或個人都可以拿來使用而不構成侵權。

醫院配套難跟上成為制約瓶頸

從另一角度而言，即便只能覆蓋3類降壓藥，宏灝基因憑借兩項關鍵的準入許可，短期內似乎不必擔心會有其他競爭對手加入。然而在產品之外，醫院配套能否跟上將成為決定產品前景的關鍵因素。

中國衛生部（衛生與計劃生育委員會前身）于2009年11月發布《基因芯片診斷技術管理規范（試行）》，對醫療機構申請臨床應用基因芯片診斷技術提出了技術門檻要求，該規范對醫療機構提出的門檻要求包括但不限于下列條目：

三級醫院，有衛生行政部門核準登記的醫學檢驗科診療科目，有涉及生物安全的樣本采集和處理的相應安全等級的，經衛生部臨床檢驗中心驗收合格的臨床基因擴增診斷實驗室；

有專用的樣本核酸提取和模板制備操作室、擴增和雜交操作室，并配備相應的專用儀器設備，有專用的基因芯片數據分析室（區）及相應的計算機軟、硬件；

具備樣本保存和基因芯片貯存的基本條件。應配備數據保存及保證數據安全的軟、硬件設施，相關數據保存不少于5年；

醫院設有管理規范、運作正常的由醫學、法學、倫理學等方面專家組成的基因芯片診斷技術臨床應用倫理委員會；

有至少兩名具備基因芯片診斷技術臨床應用能力的本院在職醫師，有經過基因芯片診斷技術相關知識和技能培訓并考核合格的、與開展的基因芯片診斷技術相適應的其他專業技術人員。

規范對醫療機構人員提出的門檻要求包括但不限于下列條目：

對基因芯片檢驗人員：

檢驗醫學等醫學相關專業、大學專科及以上學歷的本院在職人員；

具有一定的分子生物學知識及3年臨床檢驗操作經歷，熟練掌握相關儀器設備的使用操作；

經過基因芯片診斷技術相關檢測技術系統培訓并考核合格。

對基因芯片診斷人員：

取得《醫師執業證書》、執業范圍為開展本技術應用的相關專業的本院在職醫師；

有8年以上臨床診療工作經驗，具有主治醫師及以上專業技術職務任職資格；endprint

經過基因芯片診斷技術系統培訓并考核合格。

可見，監管部門對于醫療機構開展基因芯片診斷，從機構到人員都設定了嚴格的要求，全國范圍內能夠達到上述要求的醫療機構恐怕寥寥無幾。如，2010年12月16日《云南日報》的一則報道顯示，截至彼時，云南省全省僅有省第一人民醫院臨床基礎醫學研究所通過了衛生部的技術審核，獲得了進行基因芯片診斷的資格認證。

2011 年5月份，衛生部發布通知，允許醫療機構只要通過省級衛生行政部門組織的臨床基因擴增檢驗實驗室技術審核，即可開展基因芯片診斷技術，不再像之前要求的那樣需要得到衛生部臨床檢驗中心驗收合格。

該法規發布后，獲批的臨床基因擴增實驗室數量較以往大幅增加，《證券市場周刊》記者在上海市臨床檢驗中心網站上查詢到，上海市目前獲得臨床基因擴增檢測準入的醫療機構共有74家，但獲批基因芯片診斷資格的醫院卻很少。

上海市臨床檢驗中心的工作人員對記者表示，目前上海市擁有基因芯片診斷資格的醫療機構僅有楊浦區中心醫院和第一婦嬰保健醫院兩家，而且沒有其他醫療機構申請該資格。

由此可見，未來數年內有資格開展基因芯片診斷的醫療機構數量能否快速增加，仍舊存在很大的不確定性。

和前述專利問題一樣，千山藥機在公告中對產品市場拓展受醫院配套制約的風險同樣只字未提。

宏灝基因操盤手黃慶璽

面容清俊的黃慶璽，在讀大學的時候就顯示出與眾不同的商業嗅覺。1994年，還在讀大二的他創辦了桑瑞商務拓展有限公司，成為湖南大學生中首位在校創業的學生。

《長沙晚報》2008年10月26日文章《“雨花創業之星”20強人物榜》對黃慶璽進行了如上介紹。報道稱，“通過10多年奮斗，他將公司發展成為總資產近1億元，凈資產7200余萬元，目前湖南省規模最大、生產設備最好的一次性使用醫療器材的生產基地。”

不過在2006年第三屆“湖南青年科技創業獎”候選人的評選中，黃慶璽的創業時點卻推后了兩年。評選活動組委會辦公室公示的候選人事跡介紹稱，1996年大學畢業后黃慶璽創辦湖南桑瑞商務拓展有限公司，致力于專業媒體經營，營銷策劃，創意設計；后“把握未來，投身于納米生物醫療領域……不斷擴大營運規模，不僅成功開創全國省市分公司，更成功收購湖南湘佳醫用器材有限公司，籌建安信納米醫用器材生產基地，完成了企業集團化的組建工作。”

此時黃慶璽的頭銜包括：湖南桑瑞商務拓展有限公司董事長、湖南安信納米生物科技有限公司（下稱“安信納米”）董事長兼總裁、湖南湘佳醫用器材有限公司董事長。最終，黃慶璽順利地獲得上述獎項（共10人得到此獎項，候選人為20人），新增了一項響亮的榮譽。

相關公告顯示，黃慶璽從2004年起一直從事生物醫療產業的投資，除了擔任安信納米董事長外，在公告發布時還擔任湖南省醫療器械行業協會會長（目前已不再擔任）、湖南省工商業聯合會常委和湖南省委統戰部知識分子聯誼會副秘書長。

千山藥機發布的宏灝基因評估報告（下稱“評估報告”）顯示，黃慶璽控制的安信納米于2008年12月承接瀏陽市工業園管委會下屬企業轉出的宏灝基因60%股權，此時周院士持有另外40%股權。公告未透露安信納米接盤時的對價，作為參考，瀏陽市工業園管委會下屬企業早在2004年8月以180萬元出資參與設立宏灝基因，獲得60%股權，而宏灝基因的注冊地就在瀏陽市工業園。

2009年3月下旬，安信納米在先后不到一周的時間里，接連兩次對宏灝基因增資，累計注資1485萬元，安芯納米持股比例膨脹至93.3%。此前于2009年3月4日，已經被周院士轉讓給宏灝基因的高血壓個體化藥物基因芯片專利申請被通知進入實質審查階段。

2009年4月，周院士通過另一項屬于其個人、已經獲得授權的專利技術向宏灝基因進行增資，對應無形資產評估價值為2535萬元，這項專利技術同樣與個體化藥物基因芯片有關。此次增資后，周院士的持股比例一下子反超安信納米，從3月末的6.7%擴大至61.5%，這是周院士首次也是唯一一次獲得宏灝基因的控股權。

然而這種局面只維持了一個月，2009年5月，安信納米以對長沙制藥三廠70%股權向宏灝基因增資1665萬元，同時引入其他小股東，變更后安信納米重新獲得控股權，并維持至千山藥機收購之前。

截至2014年1月31日，安信納米持有宏灝基因52.5%股權，周院士持有20%股權。瀏陽工業園管委會下屬企業也重現在股東名單中，持股2.50%。黃慶璽因持有安信納米63.5%股權，間接持有宏灝基因33.3%股權。

2009年8月，黃慶璽在長沙市華菱大廈21層安信納米的辦公室設立了宏灝基因長沙個體化藥物治療咨詢指導機構，自己任負責人。在這個多功能的辦公室里，黃慶璽還經營著 “醫械通俱樂部”等其他多項業務。

打開醫械俱樂部（下稱“醫械通”）的網站，盡管其自稱為“醫械行業一站式系統集成服務平臺”，但記者發現，這更像是當地醫械行業的一個融資平臺。在網站首頁的顯著位置上，是一幅對“醫械好融通互助基金”的推介廣告。廣告文字稱，該互助基金為醫械通會員企業提供純信用、無抵押的融資貸款服務，主要滿足醫療器械產業鏈企業在生產經營過程中產生的資金需求。在廣告的右側，一個名為“獲批企業公示”的欄目，反復滾動著一些當地企業的名字和其從互助基金獲得貸款的金額，每個企業的獲貸額一般在100多萬元左右。

在醫械通的網站里，可以查找到在華菱大廈21層辦公室發生的許多故事，其中就有幾則在別處無法了解到的與宏灝基因相關的消息。

2014年4月22日，也就是千山藥機收購并增資宏灝基因的公告發布一個多月后，長沙市人大副主任、長沙市老年協會執行會長彭可平和創投健康產業基金公司相關負責人到訪華菱大廈21層辦公室，黃慶璽以中部生物谷科技有限公司董事長、醫械俱樂部主席的身份接待賓客，“共同探討宏灝基因創新商業模式‘產品+服務包”。endprint

所謂“產品+服務包”，黃慶璽解釋，指宏灝基因全球首個高血壓個體化基因芯片+中部生物谷提供的私人定制服務系統解決方案，整體為患者提供用藥指導建議、分析遺傳缺陷構成及發病原理、健康飲食方案、中醫保健療法及健康計劃等服務。黃慶璽表示，將以“血壓康”命名這一套產品和服務。

黃慶璽還特別強調了宏灝基因具備的兩個關鍵準入許可優勢，并預計“在3-5年內進行30-50個批號的注冊，實現10-20個基因技術相關公司的并購”。

5月9日，黃慶璽又在華菱大廈21層接待了北京金鴻泰達投資管理有限公司一行人，“商討投資成立宏灝基因全資子公司，與宏灝基因共同設立股權投資合伙企業（并購基金）”。

時隔不到20天，黃慶璽對宏灝基因的壯志雄心似乎更加高漲了一些，這次他對來訪人士表示，“宏灝基因將在1-2年內實現10-20個擁有基因核心技術相關公司的并購，并購資金預計在一個億左右。等并購落實后，宏灝基因將為并購企業推出‘血壓康這一新型產品。”

對于合作細節，黃慶璽建議，“新金鴻資本可以持股的方式進入。宏灝基因主要是負責無形資產的輸出，新金鴻資本按照一定的比例實現并購過程中資金的配比與供給。”

令人疑惑的是，在千山藥機宣布收購并增資后，安信納米持有的宏灝基因股權已經下降至17%，與周院士的16.2%相當；千山藥機擁有控股權，持股52.6%。不再具有實際控制權的黃慶璽如何能代表宏灝基因進行合作談判？另外，黃慶璽對宏灝基因的“規劃”看上去具有較大隨意性，而周院士在兩則消息中也從未露面。

2014年6月24日，千山藥機再次公告，擬以4248萬元繼續收購宏灝基因其他27.2%的股權，其中包括安信納米讓出的15%。轉讓完成后，千山藥劑持股比例達到79.7%，周院士持股比例不變，保持在16.2%，安信納米持股僅剩2%。這意味著黃慶璽已經基本退出宏灝基因。

此前第一次股權收購中，千山藥機已經向安信納米支付2898萬元現金對價。本次收購中，安信納米雖然名義上獲得2346萬元現金對價，但直接能收到的只有446萬元，其余1900萬元安信納米“授權受讓方（即千山藥機）直接支付給宏灝基因，作為轉讓方（即安信納米）應付長沙制藥三廠有限公司的股權轉讓金”（評估報告中提到，在千山藥機第一次收購宏灝基因股權以前，交易雙方已經達成協議，宏灝基因將全資子公司長沙制藥三廠100%股權轉讓給安信納米，安信納米之后有義務將長沙制藥三廠的土地和廠房租給宏灝基因作為生產基地使用）。

這意味著，長沙制藥三廠轉了一圈以后，又回到安信納米手中，安信納米在入局宏灝基因的過程中，有記錄的投入資金約為1665萬元，“離局”時獲得2792萬元，增值67.7%。不過與黃慶璽描述中宏灝基因能夠產生的價值相比，1100多萬元的收益似乎顯得太少了一些。對于黃慶璽這種已經沉浮商海20年的老手，精打細算應是早已熟稔于心的本能，不到3000萬元轉賣了宏灝基因的控股權，是否就是他心目中宏灝基因真實價值的反映呢？

但對于千山藥機而言，宏灝基因給其帶來的價值則遠超過這個數字。2014年6月30日，千山藥機每股股價收盤報25.03元，對應市值46.2億元。而4月4日，公司股價復牌以前，股價為11.88元，對應市值21.9億元。整個二季度，由于收購并增資控股宏灝基因，千山藥機市值膨脹了24.3億元。endprint