4-甲基哌嗪乙酰肼并芳香醛類希夫堿的合成與表征

周惠良，鐘 波

（寧夏大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，寧夏銀川 750021）

希夫堿類化合物因其特殊的結(jié)構(gòu)而具有獨(dú)特的生物活性、強(qiáng)的配位能力及其催化活性，在醫(yī)藥，化學(xué)分析及功能材料等方面應(yīng)用廣泛[1]。由于酰肼類化合物在抗腫瘤方面具有一定的優(yōu)勢[2]，因此，酰肼類化合物是一種潛在的抗腫瘤藥物[3]。4-甲基哌嗪乙酰肼是合成藥物硝呋哌酮的重要中間體，為了進(jìn)一步探索哌嗪類化合物的生物活性，將4-甲基哌嗪乙酰肼引入到希夫堿類化合物中，以期實(shí)現(xiàn)活性的疊加，探索生物活性更好的新型化合物。李寒清等人采用微波法合成了一系列哌嗪類希夫堿化合物[4，5]，與傳統(tǒng)方法[6-11]相比，雖然產(chǎn)率較高，但是后續(xù)處理麻煩，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模制備。因此，在系統(tǒng)研究哌嗪體系工作的基礎(chǔ)上，以4-甲基哌嗪乙酰肼與芳香醛為原料采用傳統(tǒng)方法設(shè)計(jì)合成了10種芳香醛類希夫堿，其中幾種化合物鮮見文獻(xiàn)報(bào)道。其結(jié)構(gòu)通過元素分析、IR和1HNMR確證。并分別從反應(yīng)溫度，時(shí)間等方面對其反應(yīng)條件進(jìn)行探討。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀（上海精科實(shí)業(yè)有限公司）；PE2400型元素自動(dòng)分析儀（美國Perkin Elmer公司）；FT IR-8400S型傅里葉紅外光譜儀（KBr壓片）（日本島津）；Bruker-2AR300型超導(dǎo)核磁共振儀（CDCl3作溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)），瑞士Bruker公司。

4-甲基哌嗪乙酰肼參照文獻(xiàn)合成，其總收率為59.7%。其余所用試劑均為分析純；液體醛用前重蒸。

1.2 1的合成

在50 mL圓底燒瓶中加入4-甲基哌嗪乙酰肼0.1 mol，芳香醛 0.1 mol（對苯二甲醛 0.05 mol）和無水乙醇20 mL（作溶劑），加熱回流一定時(shí)間后靜置冷卻，慢慢析出大量沉淀，過濾，干燥，得粗產(chǎn)品，1a～1g用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，1h用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，1i、1j用乙酸、乙醇混合溶劑重結(jié)晶。

2 結(jié)果與討論

2.1 1a～1j的試驗(yàn)數(shù)據(jù)及表征數(shù)據(jù)

1a～1j的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（見表1），元素分析和IR數(shù)據(jù)（見表2），1HNMR數(shù)據(jù)（見表3）。

從1HNMR譜圖可以看出，-NH2峰消失，苯環(huán)上的取代基對N=CH上的活潑H有較大的影響當(dāng)苯環(huán)上連有吸電子基團(tuán)時(shí)，它們的化學(xué)位移向低場方向移動(dòng)；當(dāng)苯環(huán)上有推電子基團(tuán)時(shí)，它們的化學(xué)位移向高場方向移動(dòng)，這是由于它們與苯環(huán)的電子效應(yīng)尤其是共軛或超共軛效應(yīng)引起的。在IR譜圖中，1 600 cm-1附近為νC=N吸收，1 240 cm-1附近為νN-N=C吸收。

2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

由于合成1a～1j的反應(yīng)條件相似，現(xiàn)以1b，1f的合成為例，分別探討了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、投料比對收率的影響。

表1 1a～1j的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

表2 1a～1j的元素分析和IR數(shù)據(jù)

表3 1a～1j的1H NMR數(shù)據(jù)

2.2.1 反應(yīng)溫度對收率的影響 固定4-甲基哌嗪乙酰肼與芳香醛的投料摩爾比為1∶1，以無水乙醇作溶劑，分別在不同的溫度下反應(yīng)，考察溫度對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果（見表4）。由表4可知，最佳反應(yīng)溫度為回流溫度。此時(shí)溶劑已經(jīng)處于回流狀態(tài)，反應(yīng)物接觸充分，收率最高。

表4 反應(yīng)溫度對收率的影響

2.2.2 反應(yīng)時(shí)間對收率的影響 固定4-甲基哌嗪乙酰肼與芳香醛的投料比為1∶1，反應(yīng)溫度為回流溫度，以無水乙醇作溶劑，改變反應(yīng)時(shí)間，考察時(shí)間對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果（見表5）。

表5 反應(yīng)時(shí)間對收率的影響

從表5看出，當(dāng)投料比為1∶1時(shí)，反應(yīng)溫度為回流溫度時(shí)，1b和1f均在反應(yīng)時(shí)間為2 h時(shí)，收率最高。如果反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)未完全轉(zhuǎn)化，收率較低，反應(yīng)時(shí)間過長，對產(chǎn)物收率影響不大。

2.2.3 投料比對收率的影響 以無水乙醇作溶劑，固定反應(yīng)時(shí)間為2 h，反應(yīng)溫度為回流溫度，改變4-甲基哌嗪乙酰肼與芳香醛的投料摩爾比，考察投料比對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果（見表6）。

從表6顯示，投料摩爾比對反應(yīng)收率有顯著的影響，摩爾比為1∶1時(shí)，收率最高。投料比低于1∶1時(shí)，收率較低；高于1∶1時(shí)，收率稍有提高，但會造成藥品的大量浪費(fèi)，得不償失。

表6 投料比對收率的影響

3 結(jié)論

（1）以無水乙醇為溶劑，在n（4-甲基哌嗪乙酰肼）∶n（芳香醛）=1∶1（摩爾比）（對苯二甲醛取 2∶1）、反應(yīng)溫度為回流溫度的條件下，合成了10種4-甲基哌嗪乙酰肼并芳香醛類希夫堿，收率達(dá)70.8%～91.4%。

（2）通過對化合物進(jìn)行元素分析以及IR、1HNMR譜圖的分析，證實(shí)了化合物的結(jié)構(gòu)和合成方法的可靠。

（3）此反應(yīng)具有步驟少，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，產(chǎn)品純度高等特點(diǎn)，具有良好的實(shí)際應(yīng)用前景。

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