丙戊酸群體藥代動力學研究進展

李新林，趙明明,姜 力，肇麗梅*

丙戊酸群體藥代動力學研究進展

李新林1，趙明明1,姜 力2，肇麗梅1*

丙戊酸是廣譜抗癲疒間藥，臨床應用廣泛。該藥體內代謝個體差異大，治療窗窄，需要個體化治療。丙戊酸體內代謝受多種因素影響，大量研究報道了丙戊酸群體藥代動力學參數及其在個體化治療中的應用。本文分別從人口學因素、遺傳因素及合并用藥等方面，對丙戊酸群體藥代動力學研究及應用進行綜述，為臨床制定合理、安全的給藥方案提供參考。

丙戊酸；基因多態性；合并用藥；群體藥代動力學

0 引言

丙戊酸(Valproic acid，VPA)是廣譜抗癲疒間藥物，對各型癲疒間均有治療作用。其作用機制與γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)有關：抑制GABA代謝酶，使腦內GABA聚集，抑制病灶神經元過度放電，同時遏制異常放電的擴散。此外，還抑制Na+通道，減弱T型Ca2+電流[1]。丙戊酸體內代謝受多種因素的影響，個體差異大，且治療窗窄，需監測血藥濃度，進行個體化給藥[2]。雖然血藥濃度監測對丙戊酸個體化治療有一定貢獻，但患者的遺傳因素及環境因素對丙戊酸的體內代謝和藥物效應的影響也是導致其個體差異的重要因素。因此,近年來，國內外的研究主要集中在通過建立丙戊酸非線性混合效應模型(Nonlinear Mixed Effect Model，NONMEM)，來探索影響丙戊酸藥代動力學參數的因素，實現預測丙戊酸體內濃度的目標。本綜述針對國內外丙戊酸群體藥代動力學(Population Pharmacokinetics,PPK)的研究情況進行闡述，為臨床制定更加合理、安全的用藥方案提供一定參考。

1 群體藥代動力學和應用意義

1977年Sheiner 等[3]提出按非線性混合效應模型法編制的NONMEM程序，用于PPK分析，首次提出了PPK這一概念。近年來，PPK得到了長足的發展，PPK是將經典的藥動學的基本原理和統計學模型相結合，通過收集病人的稀疏數據建立數學模型，計算PPK參數值。從中分析藥代動力學特性存在的變異性，研究藥物體內的群體規律，以及PPK參數的統計分布及其影響因素[4]。與傳統藥代動力學相比，PPK 有著其獨特的優越性，不但能從來自受試者的相對稀疏的數據獲取資料，而且還能從相對密集的數據或從稀疏數據和密集數據的組合獲取資料。

PPK可定量地考察患者群體中藥物濃度的決定因素，即PPK參數，包括群體典型值、固定效應參數、個體間變異、個體自身變異等[5]。將PPK應用于丙戊酸血藥濃度的分析，根據丙戊酸群體藥動學參數結合Bayes反饋法，即可獲得癲疒間患者的個體藥動學參數，從而使臨床更加方便、合理、有效地優化給藥方案，達到提高療效、減少不良反應的目的，并且能減輕癲疒間患者疾病負擔，極大減少癲疒間患者痛苦，具有實效性。

2 丙戊酸PPK的研究現狀

2.1 兒童體內丙戊酸PPK特點 丙戊酸是臨床常用的癲疒間治療用藥，更是兒童多種癲疒間發作的首選藥。在針對兒童的研究中，Serrano等[6]收集了255例0.1～14歲的癲疒間患兒丙戊酸穩態血藥濃度數據770個，按照一室一級吸收模型用NONMEM法進行擬合，分析年齡、體重、合并卡馬西平對丙戊酸清除率的影響，并建立最終模型：CL(L/h)=0.012×TBW0.715×DOSE0.306×(1.359×CBZ)，該研究表明，丙戊酸的清除率隨著兒童的年齡、體重的增長逐漸降低，當體重超過40 kg(平均年齡12歲)時接近成人值。Hall等[7]的研究有類似的結論：當兒童的年齡超過10歲時，丙戊酸的CL值與成人值相似。Correa等[8]回顧性收集了110例墨西哥兒童丙戊酸血清藥物濃度值119個，通過NONMEM程序建立最終VPA清除率模型：CL/F (L/h)=(0.046 6+0.0036 3×TBW +0.000 282 DD)×(1+0.236PB)。研究結果顯示，在兒童群體中，VPA日劑量的增加或合并肝藥酶誘導劑苯巴比妥(Phenobarbital，PB)都可以使兒童體內丙戊酸清除率增加。

Sánchez-Alcaraz等[9]收集了62 例8個月～6 歲的西班牙患兒丙戊酸穩態血藥濃度數據151個，通過研究癲疒間患兒CL和年齡的關系，得出CL (L/h)=47.6×年齡(月)-0.29(r=0.87)，適用于8～72個月的兒童，此外，研究結果還顯示，<2歲、2～4歲、4～6歲兒童的CL分別為(24.5±12.4)mL/(kg·h)、(19.9±6.1)mL/(kg·h)、(12.7±3)mL/(kg·h)，隨著年齡的增大，CL逐漸降低。Juárez-Olguín等[10]前瞻性分析了108 例1～16歲、體重5.2～50 kg的癲疒間兒童丙戊酸血藥濃度數據，通過PKS程序建立VPA清除率最終模型：CL/F (L/h)=0.069 6 + 0.003 1(Age)+ 0.007 5(Weight)，研究結果顯示，VPA的表觀分布容積(Vd)及清除率與年齡相關系數分別為0.903和0.816。此結果提示，兒童的年齡和丙戊酸的藥代動力學參數相關，臨床應根據年齡適當調整給藥劑量。姜德春等[11]研究了中國癲疒間患兒丙戊酸血藥濃度的群體藥代動力學特征，并首次針對兒童建立了PK-PD模型，最終通過NONMEM程序建立CL最終模型：CL(L/h)=0.097 8+0.010 4×AGE(y)、CL/F(L/h)=0.1060.98·CO+ 0.015 7AGE[12]，研究表明，年齡是兒童體內丙戊酸群體藥代動力學參數預測的一個重要變量，且隨著年齡的增加，VPA的清除率逐漸降低。

上述研究發現，丙戊酸在兒童體內的清除率較成年人高，且年齡、體重對兒童群體丙戊酸藥代動力學參數影響顯著，臨床用藥應針對兒童的年齡和體重，適當地調整劑量，制定個體化的給藥方案，以達到較好的治療效果。

2.2 老年人體內丙戊酸群體藥代動力學特點 隨著年齡的增長，各器官均有不同程度的衰退，藥物在老年人體內代謝具有特殊性。Fattore等[13]回顧性地收集了平均年齡為(70±4.4) 歲的71 例老年癲疒間患者的血藥濃度監測數據，并建立VPA清除率模型：CL/F (L/h)=11.7-0.04×age-4.0×comedication+0.3×dose，研究結果表明,丙戊酸在老年人體內的清除率與劑量、年齡、合并用藥有關，老年人VPA的清除率低，但是在與酶誘導劑合并用藥時，其清除率增加20%左右。Birnbaum等[14]通過建立NONMEM模型，對丙戊酸在146例老年人體內清除率的影響因素進行了研究，結果發現，年齡和體重對老年人體內VPA的清除率無影響；合并卡馬西平(Carbamazepine，CBZ)或苯妥英(Phenytoin，PHT)可使VPA的清除率增加41%，服用丙戊酸糖漿制劑可使VPA的清除率增加25%，提示臨床采用丙戊酸進行抗癲疒間治療時，當合并酶誘導藥物時，應適當地調整劑量，避免丙戊酸血藥濃度過低，導致癲疒間發作。

2.3 遺傳因素對丙戊酸群體藥代動力學的影響 丙戊酸在體內主要由細胞色素P450酶(Cytochrome P450，CYP450)和鳥苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UDP-glucuronosyltransferase，UGT)介導代謝[15]。藥物代謝酶的遺傳多態性是藥動學產生個體化差異的重要因素。目前，CYP450酶基因多態性對丙戊酸體內代謝影響的研究較多。Ho等[16]的一項研究表明，CYP2C9與丙戊酸代謝有關，且不同的基因型代謝丙戊酸的能力不同。野生型CYP2C9*1代謝丙戊酸的能力明顯強于突變型CYP2C9*2和CYP2C9*3。王玉琴等[17]研究顯示，CYP2C19也參與丙戊酸代謝，攜帶CYP2C19突變基因的患者體內丙戊酸濃度顯著高于攜帶CYP2C19*1基因的患者，說明野生型CYP2C19*1基因型代謝丙戊酸的能力較CYP2C19*2/*3基因型高。在基因多態性對丙戊酸群體參數的評估研究中，姜德春等[18]收集了287例基因型為CYP2C19*2/*3和CYP2C9*3的癲疒間患者的丙戊酸血藥濃度數據，并且首次使用NONMEM軟件建立了丙戊酸清除率與基因型的最終模型：CL/F (L/h)=0.095 1×(1+e0.026 7×(3-genotype))+0.007 1×age，結果得出基礎模型和最終模型的平均預測誤差、均方預測誤差、根均方預測誤差分別是-6.89 μg/mL和-6.24 μg/mL、665.79 (μg/mL)2和588.28 (μg/mL)2、19.65 μg/mL和18.91 μg/mL。這表明CYP2C9和CYP2C19的基因多態性作為協變量納入最終模型，可以增加丙戊酸藥代動力學參數預測的準確度和精密度。王化明等[19]回顧性收集了111例癲疒間患者的丙戊酸的穩態血藥濃度數據及CYP2A6基因型等資料，通過NONMEM程序建立丙戊酸群體藥代動力學的最終模型：CL/F (L/h)=0.363×DDO0.525×1.29 GENECYP2A6，研究結果表明，CYP2A6基因多態性對丙戊酸的藥代動力學參數的改變有影響，CYP2A6野生型(CYP2A6*1/*1)組患者較CYP2A6 突變型(CYP2A6*1/*4、CYP2A6*4/*4)組患者有更高的VPA清除率(P<0.01)，前者是后者的1.29倍。

UGT基因多態性對丙戊酸體內代謝研究相對較少。馬虹英等[20]在關于UGT2B7基因多態性對丙戊酸濃度影響的研究中發現，野生型純合子A/A與突變型純合子G/G的濃度差異有統計學意義(P=0.048)，其他組間差異無統計學意義(P>0.05)，表明UGT2B7-268>G基因多態性對丙戊酸血藥濃度有一定影響，且突變純合型G/G比野生純合型A/A代謝能力強。Krishnaswamy等[21]對48例癲疒間患者UTG1A6基因多態性的研究中發現，UGTlA6有13種基因型，其中主要為UGTlA6*1、UGTIA6*2和UGTlA6*3。通過以丙戊酸為底物的研究發現，UGTlA6*2、UGTlA6*3代謝丙戊酸的能力明顯高于野生型UGTlA6*1。而Munisamy等[22]的研究發現，UGT1A6 552A>C突變會導致丙戊酸體內代謝減弱，因此，UGT1A6不同基因位點突變對丙戊酸體內代謝的影響還需進一步研究。Chu等[23]對242例癲疒間患者UGT1A3、UGT1A6、UGT2B7的基因型進行了分析，并且收集了225例癲疒間患者的穩態丙戊酸血藥濃度，研究發現，UGT1A3*5基因攜帶患者的體內丙戊酸血藥濃度比野生型攜帶者低[(3.24±1.05) vs.(4.68±1.24) μg·kg/(mL·mg)，P<0.01]。Guo等[24]分析了98例癲疒間患者丙戊酸血藥濃度與UGT1A6、UGT2B7、CYP2C9基因多態性地相關性，結果發現，UGT1A6的核苷酸位點T19G、A541G和A552C的雙重雜合型與丙戊酸高治療劑量相關(P=0.01)，在UGT2B7*2和CYP2C9*3基因組中未發現丙戊酸服藥劑量與體內丙戊酸血藥濃度存在相關性。

上述研究結果表明，攜帶CYP2C9、CYP2C19、CYP2A6野生基因型患者比攜帶突變基因型患者有更高的丙戊酸清除率，UGT1A6、UGT1A3等基因型不同也會影響丙戊酸個體代謝差異。目前，UGT基因多態性對于丙戊酸血藥濃度影響的研究較少，未見將UGT基因多態性作為一種影響因素納入群體模型的研究。

2.4 合并用藥對丙戊酸群體藥代動力學的影響

2.4.1 與其他抗癲疒間藥合用時對丙戊酸群體藥代動力學的影響 丙戊酸在癲疒間治療時一般為長期用藥，由于治療需要，有時需聯合其他抗癲疒間藥使用。藥物的相互作用使丙戊酸體內代謝產生顯著差異，明確其他抗癲疒間藥對丙戊酸體內代謝的影響，能對臨床合理用藥提供一定的指導。丙戊酸在與具有肝藥酶誘導作用的抗癲疒間藥如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英合用時，能夠降低丙戊酸的血藥濃度。胡敏等[25]收集了162例癲疒間患者丙戊酸谷濃度數據196個，用NONMEM考察固定效應對丙戊酸相對清除率的影響并建立最終模型：CL (L/h)=0.004 82×WT+0.110×TAMT+0.394×CBZS +0.108×PHT+0.082 2×PB+0.058 3，研究表明，VPA清除率隨著合并卡馬西平劑量的增加而逐漸降低，與Desoky等[26]研究結果一致，此外，當合用苯妥英劑量大于150 mg/(d·m2)、苯巴比妥劑量大于40 mg/(d·m2)時，VPA清除率均增加。焦正等[27]前瞻性地收集了上海、北京兩地350例癲疒間患者丙戊酸穩態血藥濃度數據435個，數據分析采用NONMEM模型并建立最終模型：CL (L/h)=0.042 2×Dose×BSA0.269×1.41(如果合用CBZ，否則為1)×1.37(如果合用PHT，否則為1)×(0.007 35×PBS+ 0.807) (如果合用PB，否則為1)×(Dose/950)[如果Dose大于950 mg/(m2·d)，否則為1]×1.21(如果BSA大于1.7 m2，否則為1)×1.24 (如果年齡小于6，否則為1)，研究結果顯示：合用PB時，VPA的清除率增幅與PB劑量有關，合用CBZ或PHT可使VPA清除率增加41%或37%。其他關于丙戊酸PPK的研究也有相似的文獻報道：合用CBZ可使VPA的清除率增加10%～61%，PHT可使VPA的清除率增加54%，合并PB可使VPA的清除率增加10%或39.7%[6,28]。

綜上所述，其他對肝藥酶具有抑制或誘導作用的抗癲疒間藥，合并應用時，對丙戊酸群體藥代動力學參數影響顯著。拉莫三嗪、奧卡西平等新型抗癲疒間藥對丙戊酸群體藥代動力學參數影響的研究較少，還需進一步研究。

2.4.2 與口服避孕藥合用時對丙戊酸群體藥代動力學的影響 丙戊酸與口服避孕藥(Oral Contraceptives，OCs)合用時，其藥代動力學參數也會受到影響，可能會導致癲疒間的發作。研究表明，口服避孕藥可以誘導UGT的表達[31]，且丙戊酸在體內代謝過程的50%是通過UGT介導的，因此，丙戊酸在合并OCs時，患者體內丙戊酸清除率會增加。Herzog等[32]的研究發現，合并OCs組的丙戊酸血藥濃度比單用丙戊酸組血藥濃度低23.4%。Galimberti等[33]研究結果顯示，合并OCs應用時，丙戊酸的總清除率增加21.5%，丙戊酸游離濃度清除率增加45.2%。

以上研究結果可以看出，合用OCs可顯著影響癲疒間的治療情況，使癲疒間患者體內丙戊酸的清除率增加，同時增加癲疒間發作的風險。因此，在服用丙戊酸治療癲疒間期間同時服用OCs時，臨床應進行血藥濃度監測，并且適量增加丙戊酸的用藥劑量。

2.5 性別和種族對丙戊酸群體藥代動力學的影響 男性與女性在生理上存在一定的差異，這種差異影響丙戊酸用藥后體內的藥效學和藥動學，尤以對后者的影響更為顯著。Birnbaum等[14]通過NONMEM研究老年人體內VPA清除率的影響因素發現，老年男性體內丙戊酸清除率比女性高27%。Ibarra等[34]也有類似研究結果：男性體內丙戊酸清除率為0.900 L/h，女性體內丙戊酸清除率為0.581 L/h，男性體內丙戊酸清除率較女性高。因此，臨床應用丙戊酸時，應適當的增加男性患者丙戊酸的給藥劑量。對于不同種族，遺傳多態性、生理和病理、生活飲食習慣等因素可能會導致丙戊酸體內清除率的改變。在對丙戊酸群體藥代動力學的研究中，不同國家人群的丙戊酸清除率不同。Park等[35]收集了102例癲疒間患者丙戊酸血藥濃度數據354例來探究丙戊酸群體藥代動力學參數的影響因素，結果顯示，韓國人的VPA清除率典型值為0.864 L/h，高于日本人(0.653 L/h)和塞爾維亞人(0.377 L/h)的VPA清除率[28,36]，也高于中國人的VPA清除率群體典型值(0.223 L/h)[29]。

3 小結

抗癲疒間藥物治療的理想狀態是在控制發作和藥物的不良反應之間取得平衡，從而使患者的生活質量得到真正的改善。丙戊酸在體內代謝受多種因素的影響，體內代謝個體差異大，臨床應用丙戊酸時，應該充分考慮患者的年齡、性別、合并用藥等因素，適當調整用藥劑量并進行血藥濃度監測。目前，基因組學對丙戊酸群體藥代動力學參數的影響還待進一步研究。通過基因組學來估算群體參數，進而實行個體化給藥，是值得關注的熱點問題。

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Progress in population pharmacokinetic of valproic acid

LI Xin-lin1,ZHAO Ming-ming1,JIANG Li2,ZHAO Li-mei1*

(1.Department of Pharmacy,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China;2.Department of Urological Surgery,The 202th Hospital of PLA,Shenyang 110003,China)

Valproic acid (VPA) is a broad-spectrum anti-epileptic drugs,widely used in clinical therapy.The individual treatment is useful for VPA because of the significant inter-individual differences in metabolism and its narrow therapeutic index.VPA metabolism is affected by many factors,studies have reported a population pharmacokinetics parameters of VPA in individual treatment and their clinical application.This paper reviews the population pharmacokinetics of VPA and its application from demographic factors,genetic factors and concomitant medications,for the clinical development of rational and safe dosing regimen for reference.

Valproic acid;Genetic polymorphism;Combined medication;Population pharmacokinetic

2013-10-16

1.中國醫科大學附屬盛京醫院藥學部，沈陽 110004；2.中國人民解放軍第二0二醫院泌尿科，沈陽 110003

遼寧省自然科學基金項目(2013021078)

*通信作者