抗結核藥物所致重度肝損傷40例分析

伏志杰

[摘要] 目的 探討抗結核藥物致重度肝損傷的治療和預防。 方法 分析2012年12月～2013年12月住院的40例重度抗結核藥物引起的重度肝損傷的臨床資料。 結果 40例抗結核藥物引起的重度肝損傷俱在2個月內肝功能恢復正常。 結論 抗結核藥物引起的重度肝損傷盡管危害性大，只要熟悉掌握抗結核藥物的副反應制定合理治療方案，及時并定期復查肝功能，重度肝損傷是可以治療和預防的。

[關鍵詞] 抗結核藥物；重度肝損傷；肝功能

[中圖分類號] R595.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）06-204-02

抗結核藥物最常見的不良反應為藥物性肝損傷（DILI），危害性最大，DILI不僅可以造成不規律治療引起耐藥菌的產生而致治療失敗，而且嚴重的可能直接導致患者死亡[1]。有報道269例的抗結核藥物所致的DILI患者中71%出現黃疸，25.7%為急性肝功能衰竭，病死率高達22.7%[2]，其中抗結核藥物所致重度肝損傷是抗結核治療中最危險因素，但如果發現及時處理得當，危險因素及后果會大大減小，我所通過對40例抗結核藥物引起的重度肝損傷進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院收治的2012年12月～2013年12月抗結核治療中藥物所致的重度肝損傷40例，年齡20～70歲，平均46.2歲，男16例，女24例，其中肺結核33例，結核性胸膜炎6例，淋巴結核7例，骨結核1例，其中肺結核合并胸膜炎3例，肺結核合并淋巴結核4例，選例前排除有嚴重肝、腎、心臟功能損傷者，長期酗酒，嚴重營養不良及低蛋白血癥，嚴重的病毒感染及精神病、癲癇史者。

1.2 重度肝損傷標準

ALT（丙氨酸轉移酶）≥5倍UIL（正常值上限），或ALT≥3倍UIL伴有黃疸、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍UIL[3]。ALT 206～698U/L 16例；ALT 121～262U/L且有黃疸、惡心、嘔吐、肝區疼痛等肝損傷癥狀24例，以年輕女性多見；膽紅素66～87Umol/L 4例，其中ALT>120U/L 2例。

1.3 治療方法

所有抗結核藥物引起的重度肝損傷均立即停用所有的抗結核藥物，馬上進行保肝護肝降酶治療，注意休息及營養支持，維持水電解質平衡，常用的護肝降酶藥物有還原性谷胱甘肽、甘草酸制劑、葡醛內酯、門冬酸鉀鎂、雙環醇及中藥制劑等，一般停用抗結核藥物加保肝降酶治療后肝功能很快能恢復正常、待肝功能恢復至ALT 2倍UIL以下時，先使用無損傷肝功能和損傷肝功能小的藥物，如鹽酸乙胺丁醇、氨基糖甙類、氟喹諾酮類等，3～7d后復查肝功能，若ALT繼續升高，適當調整抗結核藥物和加強保肝降酶藥物，若沒有進一步升高，可考慮繼續使用異胺肼，然后再考慮使用利福平，一般來說有DILI再次使用吡嗪酰胺需謹慎，盡管使用吡嗪酰胺可縮短療程，有時會得不償失，其次是利福平，有報道間歇使用利福平可出現流感樣綜合征、溶血性貧血及腎功能衰竭[4]。

2 結果

40例重度藥物性肝損傷俱在2個月內肝功能恢復正常，80%在1個月內肝功能恢復或接近正常，重新調整治療方案合理使用抗結核藥物，配合保肝治療或預防性保肝治療，均完成抗結核治療方案治愈，無一例中斷治療。

3 討論

單獨使用異胺肼10%～20%可致轉氨酶升高，吡嗪酰胺發生率20%，利福平發生率1.1%[5]，其他結核藥物致DILI少見，吡嗪酰胺致DILI發生率顯著高于其他抗結核藥物[6-7]，抗結核藥物聯合治療增加了DILI機制，肝損傷的發生率高達74.5%[8]，有推測異煙肼與吡嗪酰胺化學結構相似兩藥聯用相加作用加重肝損傷，吡嗪酰胺致DILI有劑量依賴性可因劑量增加而加重，故除非耐藥結核治療吡嗪酰胺不主張長期使用，吡嗪酰胺化學結構與煙酰胺相似，因取代煙酰胺干擾脫氫酶而產生自由基，誘導脂質過氧化導致DILI，吡嗪酰胺與利福平長期聯用也可加重DILI，所以抗結核治療方案中限制吡嗪酰胺的用藥時間和劑量是有依據的。重度的肝損傷可致急性肝功能衰竭，病死率約為0.4%～1.5%，占肝功能衰竭死亡率5.7%[9]，嚴重的肝功能衰竭應盡快進行肝移植，肝功能衰竭多與有基礎病有關。有研究結果顯示生育年齡女性感染結核菌后可迅速發病，接受治療的生育年齡女性多于男性，DILI發生率也較高[10]。我所40例嚴重的肝功能損傷治療病例均無肝臟基礎疾病，所以沒有進一步惡化的發生，還與早發現，早治療，與抗結核藥物的合理選擇有關，抗結核藥物聯合運用提高了療效，但在保證療效的合理方案基礎上盡量少聯合有肝損傷藥物以減少DILI的產生，定期復查監測肝臟生化指標，抗結核治療相關DILI大多發生在治療后1周至3個月，在這個時間段，每1～2周肝臟測生化指標（以ALT和膽紅素為主）是必要的[11]，抗結核治療應盡早檢測和復查肝功能，因有1/3的DILI是無癥狀的，因經濟和意識的原因相當比例的患者不能定期檢查肝功能，這也是重度藥物性肝損傷出現的一個重要原因。如果出現乏力，食欲不振，惡心嘔吐，肝區疼痛或其它不適，重者出現黃疸或肝昏迷應急查肝功能，預防性保肝治療在一定程度上利于抗結核治療順利進行，且并未增加不良反應的發生率，所以預防性保肝治療在有些情況下是有意義的。保肝藥物在一定程度上有利于抗結核治療，其保肝機制為清除毒性產物對肝細胞的侵襲，以及抑制藥物對肝細胞的變態反應，而對抗結核藥物的效價無影響[12]。

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（收稿日期：2014-01-10）