FoxO1-DＮA復合物的分子動力學模擬研究

萬華+常珊

摘要：采用分子動力學分別模擬了ＦｏｘＯ１和兩個不同的ＤＮＡ序列ＩＲＥ－ＤＮＡ、ＤＢＥ－ＤＮＡ結合形成的復合物結構。６ ｎｓ的分子動力學模擬結果表明，ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系統較ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系統更穩定，和試驗中活性測試結果一致。兩個系統的氫鍵計算顯示，ＤＢＥ－ＤＮＡ在堿基Ｔｈｙ２、Ｇｕａ３和Ｔｈｙ７′上和ＦｏｘＯ１形成了更多的高占有率的氫鍵，使得ＤＢＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１結合得更加緊密。通過比較ＤＮＡ構象參數，揭示了ＤＮＡ序列在５′端小溝的壓縮以及３′端大溝的擴張是有利于和ＦｏｘＯ１結合的優勢構象。為從原子水平上理解ＦｏｘＯ１的調控機理提供了一定的理論依據。

關鍵詞：ＦｏｘＯ１；ＤＮＡ；分子動力學模擬；大溝；小溝

中圖分類號：Ｑ５１；Ｑ５２文獻標識碼：Ａ文章編號：0439－８114（２０14）09－2184-05

Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎs of ｔｈｅ ＦｏｘＯ１－ＤＮＡ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ

ＷＡＮ Ｈｕａ，ＣＨＡＮＧ Ｓｈａｎ

（Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ， Ｓｏｕｔｈ Ｃｈｉｎａ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０６４２， Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ（ＭＤ） ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｗｏ ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ＦｏｘＯ１ binding with ｔｗｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ＤＮＡ ｅｌｅｍｅｎｔｓ ＩＲＥ－ＤＮＡ ａｎｄ ＤＢＥ－ＤＮＡ， ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ６ ｎｓ ＭＤ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ showed ｔｈａｔ ｔｈｅ ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ ｓｙｓｔｅｍ had ｈｉｇｈｅｒ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ ｓｙｓｔｅｍ， ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄａｔａ． Ｂｙ ｃａｌｃｕｌａｔｉng ｔｈｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｗｏ ｓｙｓｔｅｍｓ， ｔｈｅｒｅ were ｍｏｒｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｏｃｃｕｐａｎｃｙ ｆｏｒｍｅｄ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂａｓｅｓ Ｔｈｙ２，Ｇｕａ３，Ｔｈｙ７′ ｏｆ ＤＢＥ－ＤＮＡ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ＦｏｘＯ１． Ｉｔ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅd ｔｏ ｈｉｇｈｅｒ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ ｓｙｓｔｅｍ． Ｔｈｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｇｒｏｏｖｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ showed ｔｈａｔ ｉｔ ｉｓ ｈｅｌｐｆｕｌ ｔｏ ｂｉｎｄｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ＦｏｘＯ１ ｆｏｒ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｉｎｏｒ ｇｒｏｏｖｅ ａｔ ５′ ｅｎｄ ａｎｄ ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｍａｊｏｒ ｇｒｏｏｖｅ ａｔ ３′ ｅｎｄ． It will ｐｒｏｖｉｄｅ ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＦｏｘＯ１－ＤＮＡ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｔ ａｔｏｍｉｃ ｌｅｖｅｌ．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ＦｏｘＯ１；ＤＮＡ；ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ；ｍａｊｏｒ ｇｒｏｏｖｅ； ｍｉｎｏｒ ｇｒｏｏｖｅ

ＦｏｘＯ蛋白是Ｆｏｘ家族的一個亞群，它們在哺乳動物細胞的凋亡、應激、細胞周期阻滯、ＤＮＡ損傷／修復以及糖代謝調節中起著重要作用［１］。另外，小鼠基因敲除研究證明ＦｏｘＯｓ也是腫瘤抑制因子［２］。作為ＦｏｘＯ蛋白家族的主要成員，ＦｏｘＯ１轉錄調節因子在動物的生長和肉品質方面發揮著重要的作用，并可能是糖尿病等疾病的重要治療靶點［３，４］。ＦｏｘＯ１含有一段約１００個氨基酸殘基組成的ＤＮＡ結合域，此區域稱為ＦｏｘＯ１保守叉頭（ｆｏｒｋｈｅａｄ）盒序列，也叫做帶翼螺旋（Wｉｎｇｅｄ ｈｅｌｉｘ）。ＦｏｘＯ１保守叉頭和不同ＤＮＡ的復合物晶體結構研究［５］揭示了ＦｏｘＯ１與不同ＤＮＡ序列結合調節著ＦｏｘＯ１的活性。如圖１所示，ＦｏｘＯ１保守叉頭可以分別和ＩＲＥ－ＤＮＡ識別序列（５′－ＴＴＧＴＴＴＴＧ－３′）以及ＤＢＥ－ＤＮＡ識別序列（５′－ＴＴＧＴＴＴＡＣ－３′）形成穩定的復合物結構ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ。比較ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＤＢＥ－ＤＮＡ，這兩個序列在第７和８號位點的堿基對不同，這導致了ＦｏｘＯ１對ＤＢＥ－ＤＮＡ的結合活性是對ＩＲＥ－ＤＮＡ結合活性的兩倍［５］。那么，ＦｏｘＯ１和不同的ＤＮＡ序列結合導致活性差別的原因是什么，ＦｏｘＯ１保守叉頭和ＤＮＡ之間具體形成了哪些穩定的相互作用，ＤＮＡ在結合位點上的構象如何影響著與ＦｏｘＯ１蛋白的結合等問題有待進一步闡明。為探討以上問題，本研究對ＦｏｘＯ１和ＩＲＥ－ＤＮＡ、ＤＢＥ－ＤＮＡ結合的復合物結構進行分子動力學模擬研究，以深入理清ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ的相互作用機制。

１模擬方法

分別以ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ復合物的兩個晶體結構（ＰＤＢ代碼：３ＣＯＡ和３ＣＯ６）為初始結構［５］，采用ＶＭＤ １．９［6］軟件搭建兩個分子動力學模擬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ，ＭＤ）體系：ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系統和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系統。每個初始結構被放置在填充了ＴＩＰ３Ｐ水分子的周期性立方盒子中心，距離水盒子邊界的最小距離大約１０ ?魡。２５Ｎａ＋和２４Ｎａ＋分別被加到ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系統中進行電性中和。然后，使用ＮＡＭＤ ２．６軟件包［７］和ＣＨＡＲＭＭ２７［８］對核酸的全原子力場，對兩個體系進行ＭＤ模擬。ＳＨＡＫＥ算法［９］用于約束鍵長，ＰＭＥ方法［１０］用于計算靜電相互作用，非鍵相互作用的截斷距離設為１２ ?魡。每個模擬過程均包含３個步驟：①對體系進行２０ ０００步的能量最小化；②約束溶質分子進行０．５ ｎｓ的預平衡ＭＤ模擬，約束力常數為０．１ ｋｃａｌ／（ｍｏｌ·?魡２），這個階段對體系進行緩慢升溫，溫度從０ Ｋ逐步升到３１０ Ｋ；③放開約束，進行６ ｎｓ的恒溫（３１０ Ｋ）恒壓（１ ａｔｍ）平衡ＭＤ模擬，其中溫度和壓強采用Ｌａｎｇｅｖｉｎ ｐｉｓｔｏｎ［１１］的方法控制。平衡ＭＤ模擬的積分步長為２ ｆｓ，蛋白質和ＤＮＡ結構坐標每２．０ ｐｓ采樣１次，因此每個體系均收集了３ ０００個構象用于分析。

２結果與分析

２．１整體結構變化

首先檢查ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ兩個系統在６ ｎｓ 動力學模擬中勢能隨時間的變化，兩個體系的勢能分別為－３１ ２１１ ｋＪ／ｍｏｌ和-３４ ０１３ ｋＪ／ｍｏｌ，對應的標準差約為８６ ｋＪ／ｍｏｌ和９２ ｋＪ／ｍｏｌ，勢能波動范圍均在０．２７％左右，反映兩個體系的動力學模擬是平穩可靠的。被模擬結構的穩定性一般用方均根偏差（Ｒｏｏｔ ｍｅａｎ ｓｑｕａｒｅ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ，ＲＭＳＤ）來測量。兩個系統中ＦｏｘＯ１蛋白和ＤＮＡ的骨架原子相對于初始結構的ＲＭＳＤ隨時間的變化見圖２。由圖２可以看出，兩個體系的ＲＭＳＤ均在３ ｎｓ 以后保持穩定，因此３～６ ｎｓ 部分被作為平衡軌跡。計算平衡軌跡的ＲＭＳＤ，ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系統中的ＦｏｘＯ１和ＩＲＥ－ＤＮＡ的ＲＭＳＤ分別收斂于２．３ ?魡和２．０ ?魡；ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系統中的ＦｏｘＯ１和ＤＢＥ－ＤＮＡ的ＲＭＳＤ分別收斂于２．１ ?魡和１．８ ?魡。因此，ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系統比ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系統結合得更穩定。ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ晶體結構分辨率為２．２ ?魡，ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ晶體結構分辨率為２．１ ?魡，同時試驗結果表明ＦｏｘＯ１對ＤＢＥ－ＤＮＡ的結合活性大約是ＩＲＥ－ＤＮＡ的兩倍［５］。由此可見，本研究的模擬結果和試驗結果一致，故本研究的模擬結果是可靠的。

endprint

被模擬結構的柔性一般用方均根漲落（Ｒｏｏｔ ｍｅａｎ ｓｑｕａｒｅ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ，ＲＭＳＦ）來表示，它反映體系在模擬過程中相對于平均結構所發生的構象變化，殘基的ＲＭＳＦ越高則柔性越大。兩個體系平衡軌跡中蛋白ＦｏｘＯ１的Ｃα原子ＲＭＳＦ的分布和相關性見圖３。從圖３Ａ可知，兩個體系中ＲＭＳＦ分布比較相似。ＲＭＳＦ相對較低的位置在Ｔｙｒ１６５（Ｎ端）、Ｓｅｒ１８４~Ｔｙｒ１８７（α２螺旋）、Ａｓｎ２１１~Ｓｅｒ２１８（α３螺旋）、Ｓｅｒ２３５~Ｔｒｐ２３７（ｗｉｎｇ１）這幾個區域上，這可能是因為在這幾個區域ＦｏｘＯ１蛋白和ＤＮＡ形成了穩定的相互作用，從而導致運動幅度降低。兩個體系中ＲＭＳＦ相對較高的位置基本分布在Ｓｅｒ１７５~Ｌｙｓ１７９（連接α１和α２螺旋的ｌｏｏｐ區）、Ｌｙｓ１９８~Ａｓｎ２０４（連接α３和α４螺旋的ｌｏｏｐ區）、Ｇｌｕ２２９~Ｔｈｒ２３１（ｗｉｎｇ１）這幾個區域。值得注意是，和ＤＢＥ－ＤＮＡ結合的ＦｏｘＯ１的穩定性比和ＩＲＥ－ＤＮＡ結合的要高（圖２Ａ），同時和ＤＢＥ－ＤＮＡ結合的ＦｏｘＯ１的柔性比和ＩＲＥ－ＤＮＡ結合的也相對偏高（圖３Ａ）。這可能是因為蛋白ＦｏｘＯ１在以上ｌｏｏｐ區和ｗｉｎｇ１區的高柔性有利于幫助調整其ＤＮＡ結合域上殘基的方位，從而更好地和ＤＮＡ形成相互作用。兩個體系中蛋白ＦｏｘＯ１的ＲＭＳＦ的相關性比較見圖３Ｂ，其相關系數（Ｒ）達到０．８，表明兩個體系雖然在ＤＮＡ識別序列的最后兩個堿基對的類型上有所不同（圖１），但蛋白ＦｏｘＯ１的運動性質沒有發生根本性變化。

２．２氫鍵分析

分析蛋白ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ副鏈上形成的氫鍵對于在原子層面上理解ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ的相互作用非常重要。本研究中氫鍵計算的幾何判據為截斷距離３．５ ?魡和截斷角度３５°［１２］，ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ兩個體系中氫鍵占有率在５０％以上的成鍵情況見表１。兩個復合物體系中的氫鍵信息基本一致，蛋白ＦｏｘＯ１以下幾個殘基都和ＤＮＡ相同位置上的堿基的磷酸基團形成穩定氫鍵：Ｔｙｒ１６５（Ｎ端）、Ｔｙｒ１８７（α２螺旋）、Ｓｅｒ２１８（α３螺旋）、Ｓｅｒ２３５／Ｔｒｐ２３７（ｗｉｎｇ１）。因為蛋白ＦｏｘＯ１在這幾個位點和ＤＮＡ形成了穩定的相互作用，因此在殘基ＲＭＳＦ分布圖中（圖２Ａ），這幾個位置的ＲＭＳＦ基本都處于局部較小值。在ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系統中，殘基Ａｓｎ２１１和堿基Ａｄｅ５′形成堿基特異性識別氫鍵；在ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系統中，殘基Ｈｉｓ２１５和堿基Ｔｈｙ６形成堿基特異性識別氫鍵。以上證實了ＦｏｘＯ１蛋白的殘基Ａｓｎ２１１和Ｈｉｓ２１５負責與ＤＮＡ形成特異性識別相互作用。

值得注意的是，ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系統僅形成了６個穩定氫鍵，而ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系統形成了９個穩定氫鍵。通過氫鍵數量對比，很好地解釋了ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系統相對ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系統有較高的穩定性。具體來講，和ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ比較，ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ的蛋白ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ序列的第２、３和７′號堿基上的磷酸骨架形成的氫鍵數目分別多出一個。在這３個堿基中，兩個系統僅在第７′號位點的堿基類型不同（ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ：Ｔｈｙ７′；ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ：Ａｄｅ７′），因此，筆者認為這兩個系統的穩定性差異可能和第７＇號的堿基類型改變是相關的，由此引起ＤＮＡ骨架和蛋白ＦｏｘＯ１之間的結合緊密程度有所改變。

２．３ＤＮＡ結合位點的構象分析

ＤＮＡ的構象變化對于蛋白質與ＤＮＡ的識別和結合是非常關鍵的，而溝參數的變化經常和蛋白質與ＤＮＡ之間的相互作用聯系在一起［１３，１４］。ＦｏｘＯ１－ＤＮＡ復合物晶體研究［５］表明，蛋白ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ的１～４號堿基對的小溝發生相互作用，且和ＤＮＡ的５～８號堿基對的大溝發生相互作用。因此，有必要分析ＤＮＡ識別序列（１～８號堿基對）在堿基層上的小溝和大溝的變化對與蛋白ＦｏｘＯ１結合的影響。本研究從ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ兩個系統的３～６ ｎｓ的平衡軌跡中每隔１０ ｐｓ采樣一次，各抽取了３００個ＤＮＡ的結構快照，然后分別計算每個系統中這３００個ＤＮＡ結構在堿基上的大、小溝參數的平均值，結果見圖４。從圖４ Ａ、Ｂ可以看出，ＤＢＥ－ＤＮＡ相對ＩＲＥ－ＤＮＡ在５′端（１～４號堿基對）的小溝深度變化不大，但小溝寬度明顯下降。有研究表明，蛋白質與ＤＮＡ帶負電的磷酸骨架發生中和作用可以幫助ＤＮＡ小溝的壓縮［１５］，這對于蛋白質－ＤＮＡ的相互結合非常重要。相對ＩＲＥ－ＤＮＡ，ＤＢＥ－ＤＮＡ在２、３號堿基的磷酸基團和蛋白ＦｏｘＯ１上分別多形成了一個氫鍵，且都是和帶有正電的精氨酸（Ａｒｇ）發生相互作用（表１）。這顯然更好地中和了ＤＮＡ磷酸骨架的負電效應，所以ＤＢＥ－ＤＮＡ在５′端的小溝被壓縮是和蛋白ＦｏｘＯ１的骨架形成緊密結合的優勢構象。另外，由于ＤＮＡ的３′端（５～８號堿基對）是在大溝內和蛋白ＦｏｘＯ１結合，因此研究ＤＮＡ序列３′端的大溝變化顯得尤為重要。ＤＢＥ－ＤＮＡ在７、８號堿基對附近的大溝深度明顯小于ＩＲＥ－ＤＮＡ，且大溝寬度明顯大于ＩＲＥ－ＤＮＡ（圖４Ｃ、Ｄ）。從圖４Ｄ上可以發現，這兩個系統均在５～６號堿基對上有最高的大溝寬度值。原因是ＩＲＥ－ＤＮＡ的５′號堿基和蛋白ＦｏｘＯ１形成了一個特異性識別氫鍵，ＤＢＥ－ＤＮＡ的６號堿基和蛋白ＦｏｘＯ１形成了特異性識別氫鍵。相應的，ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＤＢＥ－ＤＮＡ體系在５、６號堿基對上大溝寬度達到峰值。因而，相比ＩＲＥ－ＤＮＡ的構象，ＤＢＥ－ＤＮＡ在３′端的大溝顯得更寬更淺，提供了更大的和蛋白ＦｏｘＯ１相互接觸的面積。這一點也可以從氫鍵分析中得到證實，即ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系統比ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系統在７＇位置上的堿基的磷酸骨架多形成了一個氫鍵。所以，ＤＢＥ－ＤＮＡ在３′端的大溝的擴張更有利于和蛋白ＦｏｘＯ１結合?？偟膩碚f，和ＩＲＥ－ＤＮＡ溝參數相比，ＤＢＥ－ＤＮＡ的溝參數在結合區域上顯示出更加有利于和蛋白ＦｏｘＯ１結合的ＤＮＡ構象。

３小結與討論

本研究采用分子動力學模擬方法研究了ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ之間的相互作用機制。ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ兩個系統的ＲＭＳＤ比較表明，ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系統更加穩定，與試驗中這兩個結構的活性比較的結論是一致的，這表明本研究的模擬結果是可靠的。同時，兩個系統的ＲＭＳＦ相比較，揭示了蛋白ＦｏｘＯ１的兩個ｌｏｏｐ區和ｗｉｎｇ１區的柔性對于和ＤＮＡ的結合是有利的。氫鍵分析表明，ＦｏｘＯ１蛋白的殘基Ａｓｎ２１１和Ｈｉｓ２１５可以和ＤＮＡ形成特異性識別相互作用。與ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ比較， ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系統中蛋白ＦｏｘＯ１和堿基Ｔｈｙ２、Ｇｕａ３和Ｔｈｙ７＇的磷酸骨架可以形成更多的相互作用，使得ＦｏｘＯ１和ＤＢＥ－ＤＮＡ序列更好地結合。此外，對比ＩＲＥ－ＤＮＡ序列，ＤＢＥ－ＤＮＡ在３＇端的大溝更寬、更淺，且在５＇端的小溝更窄，這種構象更有利于ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１蛋白形成更多的相互作用。本研究的模擬對于進一步探討ＦｏｘＯ１的調控機理以及和ＤＮＡ分子的相互作用機制，對以后開展動物生產服務及為糖尿病等疾病的治療具有一定意義。

endprint

參考文獻：

［１］ ＧＲＥＥＲ Ｅ Ｌ，ＢＲＵＮＥＴ Ａ． ＦＯＸＯ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ ａｔ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００５，２４（５０）：７４１０－７４２５．

［２］ ＰＡＩＫ Ｊ Ｈ，ＫＯＬＬＩＰＡＲＡ Ｒ，ＣＨＵ Ｇ，ｅｔ ａｌ． ＦｏｘＯｓ ａｒｅ ｌｉｎｅａｇｅ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，１２８（２）：３０９－３２３．

［３］ ＨＡＳＨＩＭＯＴＯ Ｎ，ＫＩＤＯ Ｙ，ＵＣＨＩＤＡ Ｔ，ｅｔ ａｌ． Ａｂｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＤＫ１ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｓ ａ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｌｏｓｓ ｏｆ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｍａｓｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００６，３８（５）：５８９－５９３．

［４］ ＯＫＡＤＡ Ｔ，ＬＩＥＷ Ｃ Ｗ，ＨＵ Ｊ，ｅｔ ａｌ． Ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｂｅｔａ－ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｉｓｌｅｔ ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００７，１０４（２１）：８９７７－８９８２．

［５］ ＢＲＥＮＴ Ｍ Ｍ，ＡＮＡＮＤ Ｒ，ＭＡＲＭＯＲＳＴＥＩＮ Ｒ，ｅｔ ａｌ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ＤＮＡ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ＦｏｘＯ１ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２００８，１６（９）：１４０７－１４１６．

［６］ ＨＵＭＰＨＲＥＹ Ｗ， ＤＡＬＫＥ Ａ， ＳＣＨＵＬＴＥＮ Ｋ． ＶＭＤ： Vｉｓｕａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍｏｌ Ｇｒａｐｈｉｃｓ，１９９６，１４（１）：３３－３８．

［７］ ＰＨＩＬＬＩＰＳ Ｊ Ｃ，ＢＲＡＵＮ Ｒ，ＷＡＮＧ Ｗ，ｅｔ ａｌ． Ｓｃａｌａｂｌｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｗｉｔｈ ＮＡＭＤ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｃｈｅｍ，２００５，２６（１６）：１７８１－１８０２．

［８］ ＶＡＮＯＭＭＥＳＬＡＥＧＨＥ Ｋ，ＨＡＴＣＨＥＲ Ｅ，ＡＣＨＡＲＹＡ Ｃ，ｅｔ ａｌ． ＣＨＡＲＭＭ ｇｅｎｅｒａｌ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ：A ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ ｆｏｒ ｄｒｕｇ－ｌｉｋｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＣＨＡＲＭＭ ａｌｌ－ａｔｏｍ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｃｈｅｍ，２０１０，３１（4）：６７１－６９０．

［９］ ＲＹＣＫＡＥＲＴ Ｊ Ｐ，ＣＩＣＣＯＴＴＩ Ｇ，ＢＥＲＥＮＤＳＥＮ Ｈ Ｊ Ｃ． Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｔｅｓｉａｎ ｅｑｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ： Mｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｎ－ａｌｋａｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｐｈｙｓ，１９９７，２３（３）：３２７－３４１．

［１０］ ＤＡＲＤＥＮ Ｔ，ＹＯＲＫ Ｄ，ＰＥＤＥＲＳＥＮ Ｌ． Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｍｅｓｈ Eｗａｌｄ： Ａｎ Ｎ·lｏｇ（Ｎ） ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｅｗａｌｄ ｓｕｍｓ ｉｎ ｌａｒｇｅ ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｐｈｙｓ，１９９３，９８（１２）：１００８９－１００９２．

［１１］ ＨＡＴＡＮＯ Ｔ，ＳＡＳＡ Ｓ．Ｓｔｅａｄｙ－ｓｔａｔｅ ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｌａｎｇｅｖｉｎ ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］． Ｐｈｙｓ Ｒｅｖ Ｌｅｔｔ，２００１，８６（１６）：３４６３－３４６６．

［１２］ ＷＡＮ Ｈ，ＨＵ Ｊ Ｐ，ＴＩＡＮ Ｘ Ｈ，ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ ａｎｄ ｍｕｔａｎｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ｗｉｔｈ Ｃ３ｄ［Ｊ］． Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍ Ｐｈｙｓ，２０１３， １５（４）：１２４１－１２５１．

［１３］ ＰＲＡＢＡＫＡＲＡＮ Ｐ，ＳＩＥＢＥＲＳ Ｊ Ｇ，ＡＨＭＡＤ Ｓ，ｅｔ ａｌ． Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ－ＤＮＡ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ［Ｊ］． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２００６，１４（９）：１３５５－１３６７．

［１４］ ＣＨＥＮＯＷＥＴＨ Ｄ Ｍ，ＤＥＲＶＡＮ Ｐ Ｂ． Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｂｙ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ， ２００９， １０６（３２）：１３１７５－１３１７９．

［１５］ ＨＡＮＣＯＣＫ Ｓ Ｐ，ＧＨＡＮＥ Ｔ，ＣＡＳＣＩＯ Ｄ，ｅｔ ａｌ． Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＤＮＡ ｍｉｎｏｒ ｇｒｏｏｖｅ ｗｉｄｔｈ ａｎｄ Ｆｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｙ ｔｈｅ ｐｕｒｉｎｅ ２－ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ［Ｊ］． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，２０１３，４１（１３）：６７５０－６７６０．

endprint

參考文獻：

［１］ ＧＲＥＥＲ Ｅ Ｌ，ＢＲＵＮＥＴ Ａ． ＦＯＸＯ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ ａｔ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００５，２４（５０）：７４１０－７４２５．

［２］ ＰＡＩＫ Ｊ Ｈ，ＫＯＬＬＩＰＡＲＡ Ｒ，ＣＨＵ Ｇ，ｅｔ ａｌ． ＦｏｘＯｓ ａｒｅ ｌｉｎｅａｇｅ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，１２８（２）：３０９－３２３．

［３］ ＨＡＳＨＩＭＯＴＯ Ｎ，ＫＩＤＯ Ｙ，ＵＣＨＩＤＡ Ｔ，ｅｔ ａｌ． Ａｂｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＤＫ１ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｓ ａ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｌｏｓｓ ｏｆ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｍａｓｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００６，３８（５）：５８９－５９３．

［４］ ＯＫＡＤＡ Ｔ，ＬＩＥＷ Ｃ Ｗ，ＨＵ Ｊ，ｅｔ ａｌ． Ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｂｅｔａ－ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｉｓｌｅｔ ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００７，１０４（２１）：８９７７－８９８２．

［５］ ＢＲＥＮＴ Ｍ Ｍ，ＡＮＡＮＤ Ｒ，ＭＡＲＭＯＲＳＴＥＩＮ Ｒ，ｅｔ ａｌ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ＤＮＡ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ＦｏｘＯ１ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２００８，１６（９）：１４０７－１４１６．

［６］ ＨＵＭＰＨＲＥＹ Ｗ， ＤＡＬＫＥ Ａ， ＳＣＨＵＬＴＥＮ Ｋ． ＶＭＤ： Vｉｓｕａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍｏｌ Ｇｒａｐｈｉｃｓ，１９９６，１４（１）：３３－３８．

［７］ ＰＨＩＬＬＩＰＳ Ｊ Ｃ，ＢＲＡＵＮ Ｒ，ＷＡＮＧ Ｗ，ｅｔ ａｌ． Ｓｃａｌａｂｌｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｗｉｔｈ ＮＡＭＤ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｃｈｅｍ，２００５，２６（１６）：１７８１－１８０２．

［８］ ＶＡＮＯＭＭＥＳＬＡＥＧＨＥ Ｋ，ＨＡＴＣＨＥＲ Ｅ，ＡＣＨＡＲＹＡ Ｃ，ｅｔ ａｌ． ＣＨＡＲＭＭ ｇｅｎｅｒａｌ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ：A ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ ｆｏｒ ｄｒｕｇ－ｌｉｋｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＣＨＡＲＭＭ ａｌｌ－ａｔｏｍ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｃｈｅｍ，２０１０，３１（4）：６７１－６９０．

［９］ ＲＹＣＫＡＥＲＴ Ｊ Ｐ，ＣＩＣＣＯＴＴＩ Ｇ，ＢＥＲＥＮＤＳＥＮ Ｈ Ｊ Ｃ． Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｔｅｓｉａｎ ｅｑｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ： Mｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｎ－ａｌｋａｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｐｈｙｓ，１９９７，２３（３）：３２７－３４１．

［１０］ ＤＡＲＤＥＮ Ｔ，ＹＯＲＫ Ｄ，ＰＥＤＥＲＳＥＮ Ｌ． Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｍｅｓｈ Eｗａｌｄ： Ａｎ Ｎ·lｏｇ（Ｎ） ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｅｗａｌｄ ｓｕｍｓ ｉｎ ｌａｒｇｅ ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｐｈｙｓ，１９９３，９８（１２）：１００８９－１００９２．

［１１］ ＨＡＴＡＮＯ Ｔ，ＳＡＳＡ Ｓ．Ｓｔｅａｄｙ－ｓｔａｔｅ ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｌａｎｇｅｖｉｎ ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］． Ｐｈｙｓ Ｒｅｖ Ｌｅｔｔ，２００１，８６（１６）：３４６３－３４６６．

［１２］ ＷＡＮ Ｈ，ＨＵ Ｊ Ｐ，ＴＩＡＮ Ｘ Ｈ，ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ ａｎｄ ｍｕｔａｎｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ｗｉｔｈ Ｃ３ｄ［Ｊ］． Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍ Ｐｈｙｓ，２０１３， １５（４）：１２４１－１２５１．

［１３］ ＰＲＡＢＡＫＡＲＡＮ Ｐ，ＳＩＥＢＥＲＳ Ｊ Ｇ，ＡＨＭＡＤ Ｓ，ｅｔ ａｌ． Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ－ＤＮＡ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ［Ｊ］． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２００６，１４（９）：１３５５－１３６７．

［１４］ ＣＨＥＮＯＷＥＴＨ Ｄ Ｍ，ＤＥＲＶＡＮ Ｐ Ｂ． Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｂｙ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ， ２００９， １０６（３２）：１３１７５－１３１７９．

［１５］ ＨＡＮＣＯＣＫ Ｓ Ｐ，ＧＨＡＮＥ Ｔ，ＣＡＳＣＩＯ Ｄ，ｅｔ ａｌ． Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＤＮＡ ｍｉｎｏｒ ｇｒｏｏｖｅ ｗｉｄｔｈ ａｎｄ Ｆｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｙ ｔｈｅ ｐｕｒｉｎｅ ２－ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ［Ｊ］． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，２０１３，４１（１３）：６７５０－６７６０．

endprint

參考文獻：

［１］ ＧＲＥＥＲ Ｅ Ｌ，ＢＲＵＮＥＴ Ａ． ＦＯＸＯ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ ａｔ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００５，２４（５０）：７４１０－７４２５．

［２］ ＰＡＩＫ Ｊ Ｈ，ＫＯＬＬＩＰＡＲＡ Ｒ，ＣＨＵ Ｇ，ｅｔ ａｌ． ＦｏｘＯｓ ａｒｅ ｌｉｎｅａｇｅ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，１２８（２）：３０９－３２３．

［３］ ＨＡＳＨＩＭＯＴＯ Ｎ，ＫＩＤＯ Ｙ，ＵＣＨＩＤＡ Ｔ，ｅｔ ａｌ． Ａｂｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＤＫ１ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｓ ａ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｌｏｓｓ ｏｆ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｍａｓｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００６，３８（５）：５８９－５９３．

［４］ ＯＫＡＤＡ Ｔ，ＬＩＥＷ Ｃ Ｗ，ＨＵ Ｊ，ｅｔ ａｌ． Ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｂｅｔａ－ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｉｓｌｅｔ ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００７，１０４（２１）：８９７７－８９８２．

［５］ ＢＲＥＮＴ Ｍ Ｍ，ＡＮＡＮＤ Ｒ，ＭＡＲＭＯＲＳＴＥＩＮ Ｒ，ｅｔ ａｌ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ＤＮＡ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ＦｏｘＯ１ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２００８，１６（９）：１４０７－１４１６．

［６］ ＨＵＭＰＨＲＥＹ Ｗ， ＤＡＬＫＥ Ａ， ＳＣＨＵＬＴＥＮ Ｋ． ＶＭＤ： Vｉｓｕａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍｏｌ Ｇｒａｐｈｉｃｓ，１９９６，１４（１）：３３－３８．

［７］ ＰＨＩＬＬＩＰＳ Ｊ Ｃ，ＢＲＡＵＮ Ｒ，ＷＡＮＧ Ｗ，ｅｔ ａｌ． Ｓｃａｌａｂｌｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｗｉｔｈ ＮＡＭＤ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｃｈｅｍ，２００５，２６（１６）：１７８１－１８０２．

［８］ ＶＡＮＯＭＭＥＳＬＡＥＧＨＥ Ｋ，ＨＡＴＣＨＥＲ Ｅ，ＡＣＨＡＲＹＡ Ｃ，ｅｔ ａｌ． ＣＨＡＲＭＭ ｇｅｎｅｒａｌ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ：A ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ ｆｏｒ ｄｒｕｇ－ｌｉｋｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＣＨＡＲＭＭ ａｌｌ－ａｔｏｍ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｃｈｅｍ，２０１０，３１（4）：６７１－６９０．

［９］ ＲＹＣＫＡＥＲＴ Ｊ Ｐ，ＣＩＣＣＯＴＴＩ Ｇ，ＢＥＲＥＮＤＳＥＮ Ｈ Ｊ Ｃ． Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｔｅｓｉａｎ ｅｑｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ： Mｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｎ－ａｌｋａｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｐｈｙｓ，１９９７，２３（３）：３２７－３４１．

［１０］ ＤＡＲＤＥＮ Ｔ，ＹＯＲＫ Ｄ，ＰＥＤＥＲＳＥＮ Ｌ． Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｍｅｓｈ Eｗａｌｄ： Ａｎ Ｎ·lｏｇ（Ｎ） ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｅｗａｌｄ ｓｕｍｓ ｉｎ ｌａｒｇｅ ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｐｈｙｓ，１９９３，９８（１２）：１００８９－１００９２．

［１１］ ＨＡＴＡＮＯ Ｔ，ＳＡＳＡ Ｓ．Ｓｔｅａｄｙ－ｓｔａｔｅ ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｌａｎｇｅｖｉｎ ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］． Ｐｈｙｓ Ｒｅｖ Ｌｅｔｔ，２００１，８６（１６）：３４６３－３４６６．

［１２］ ＷＡＮ Ｈ，ＨＵ Ｊ Ｐ，ＴＩＡＮ Ｘ Ｈ，ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ ａｎｄ ｍｕｔａｎｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ｗｉｔｈ Ｃ３ｄ［Ｊ］． Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍ Ｐｈｙｓ，２０１３， １５（４）：１２４１－１２５１．

［１３］ ＰＲＡＢＡＫＡＲＡＮ Ｐ，ＳＩＥＢＥＲＳ Ｊ Ｇ，ＡＨＭＡＤ Ｓ，ｅｔ ａｌ． Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ－ＤＮＡ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ［Ｊ］． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２００６，１４（９）：１３５５－１３６７．

［１４］ ＣＨＥＮＯＷＥＴＨ Ｄ Ｍ，ＤＥＲＶＡＮ Ｐ Ｂ． Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｂｙ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ， ２００９， １０６（３２）：１３１７５－１３１７９．

［１５］ ＨＡＮＣＯＣＫ Ｓ Ｐ，ＧＨＡＮＥ Ｔ，ＣＡＳＣＩＯ Ｄ，ｅｔ ａｌ． Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＤＮＡ ｍｉｎｏｒ ｇｒｏｏｖｅ ｗｉｄｔｈ ａｎｄ Ｆｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｙ ｔｈｅ ｐｕｒｉｎｅ ２－ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ［Ｊ］． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，２０１３，４１（１３）：６７５０－６７６０．

endprint