舒肝片輔治肥胖型2型糖尿病胃輕癱患者的 療效觀察

張華，馮紅，張利欣

論著·臨床

舒肝片輔治肥胖型2型糖尿病胃輕癱患者的 療效觀察

張華，馮紅，張利欣

目的探索舒肝片輔治肥胖型2型糖尿病胃輕癱患者的臨床效果。方法選取2012年1月—2013年12月收治的肥胖型2型糖尿病胃輕癱患者120例，隨機分為2組，觀察組65例，對照組55例，2組均給予常規降糖治療，觀察組加服舒肝片4片，每天2次；對照組不加服任何藥物。2組療程均為30 d。療程結束時觀察2組臨床癥狀評分、血漿瘦素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平、胃排空率、胃電圖變化。結果觀察組總有效率高于對照組(90.77% vs. 29.09%，P<0.05)。觀察組治療后各項臨床癥狀積分及癥狀總積分與治療前、對照組治療后比較差異有統計學意義(P均<0.05)。觀察組治療后瘦素水平較治療前、對照組治療后降低(P<0.05)，GLP-1水平較治療前無變化(P<0.05)；對照組治療后瘦素、GLP-1水平與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組胃腔排空率、胃電圖顯示的平均幅值較治療前及對照組治療后升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論舒肝片可降低糖尿病患者體內瘦素水平，從而影響胃排空，臨床療效好，為治療肥胖型2型糖尿病合并胃輕癱患者提供臨床依據。

糖尿病，2型；胃輕癱；瘦素；肥胖

糖尿病(DM)是一種嚴重危害人類健康的慢性、代謝性疾病。糖尿病胃輕癱是糖尿病常見的慢性并發癥之一，發病率高，最新的研究表明，74.4%的1型糖尿病患者合并胃輕癱，國內文獻報道，2型糖尿病住院患者的胃排空延遲發生率高達29.6%～65.0%[1]，主要表現為餐后飽脹、嘔吐等。雖然不增加患者的病死率，卻嚴重影響了患者的生活質量[2]。大多數學者認為，其發病機制主要與胃腸道自主神經病變、高血糖、調節肽(瘦素等)及代謝紊亂有關[3]。近年來，瘦素(Leptin)與胃腸動力的研究越來越多，有文獻報道，瘦素是啟動餐后胃部運動的激素[4]，本實驗通過觀察胃輕癱患者體內瘦素的水平及胃電圖的相關指標，探討舒肝片是否通過降低糖尿病患者體內瘦素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平，從而影響胃排空，為治療肥胖型2型糖尿病合并胃輕癱提供科學的臨床依據，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 選擇標準 (1)納入標準：所選患者均符合2型糖尿病合并胃輕癱西醫診斷標準及肥胖標準，相關標準制定參照“糖尿病中醫防治指南”[5]：①糖尿病病程5年以上；②惡心、嘔吐、早飽、餐后腹脹、腹痛等癥狀；③鋇餐或者胃鏡示胃收縮無力，排空速度遲緩>6 h；④肥胖標準：體質量指數≥30 kg/m2。中醫辨證：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)[6]治療胃脘痛指導原則，選擇肝胃不和證：①主癥：胃脘脹滿或脹痛；脅肋脹痛；噯氣；泛酸；②次癥：胸悶；食少；大便不暢；兩肋刺痛；③舌脈：舌質紅，苔薄白，脈弦。具備上述主癥2項，并應兼具次癥2項以上，結合舌脈即可診斷。(2)排除標準：所有患者均排除器質性胃腸道等消化系統疾病所致胃腸道癥狀。

1.2 臨床資料 選擇石家莊市第二醫院2012年1月—2013年12月收治的肥胖型2型糖尿病胃輕癱患者120例，均符合納入標準。隨機分為觀察組65例和對照組55例。觀察組男30例，女35例，年齡 47～73 (62.6±3.9)歲；BMI 30.5～32.0(31.2±0.5)kg/m2；FPG 10～12 mmol/L，糖尿病病程5～9(7.6±1.2)年;并發糖尿病視網膜病變5例，糖尿病腎病2例。對照組男29例，女26例，年齡 45～78 (61.2±4.2)歲；體質量指數31.0～32.5(30.9±0.6)kg/m2；FPG 9～11 mmol/L，糖尿病病程6～8(6.9±1.7)年；并發糖尿病周圍神經病變6例，糖尿病血管病變4例。2組患者臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1.3 治療方法 2組患者均在糖尿病飲食治療基礎上，適當運動，依據病情采用口服降糖藥物或胰島素降糖，FPG控制在6～7 mmol/L。觀察組加服舒肝片(北京同仁堂科技發展股份有限公司制藥廠) 4片(2.4 g)，飯前15 min口服，每天2次；對照組不加服任何藥物。2組療程均30 d。

1.4 觀察指標 2組患者于治療前和治療30 d后記錄和檢測以下指標。(1)癥狀評分：依據《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行))[6]，以惡心、胃脘脹滿、食欲不振、噯氣4個癥狀為觀察項目，按嚴重程度分為無癥狀、輕度、中度、重度4個等級，無癥狀為0分，輕度(偶爾出現癥狀或程度很輕)計1分，中度(自覺癥狀明顯，不影響生活和工作)計2分，重度(癥狀明顯，且影響生活、工作)計3分，累計所有癥狀總分，計算癥狀總積分。(2)GLP-1、瘦素檢測：療程結束后2組均空腹8 h以上，抽取空腹肘靜脈血5 ml檢測, 用酶聯免疫法(ELISA)測定, 采用美國Biological公司生產的試劑盒。(3)胃排空率測定：采用鋇條法，檢查前3 d停用對胃腸功能有影響的藥物，禁食10 h以上，于早上7∶00進食標準餐，用10 min時間進餐，在此過程中，分5次吞服20個鋇條，進餐3 h后行胃腸道造影，計算3 h鋇條排出胃腔的百分率。胃排空率=(20-胃內鋇條數) /20×100%。(4)胃電圖監測：采用雙導智能胃腸電圖儀(中國科學院合肥分院醫療儀器廠生產)，計算餐后的胃電圖平均幅值和正常節律的百分比。

1.5 療效判斷 治療30 d后評價2組總有效率。依據《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)[6]，痊愈: 癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效: 癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%;有效: 癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%； 無效: 癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 觀察組顯效率和總有效率均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組臨床有效率比較 [例(%)]

2.2 臨床癥狀評分比較 觀察組各項臨床癥狀積分及總積分治療后較治療前明顯下降(P<0.05)，對照組均無明顯變化。與對照組相比，觀察組各項臨床癥狀積分及總積分明顯下降(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床癥狀評分比較分)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.3 血漿瘦素、GLP-1水平比較 觀察組瘦素水平治療后較治療前明顯下降(P<0.05)，GLP-1水平治療后較治療前無明顯下降(P>0.05)；對照組瘦素水平、GLP-1水平與治療前均無明顯變化。與對照組治療后相比，觀察組治療后瘦素水平明顯下降(P<0.05)，GLP-1水平無明顯變化(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清瘦素、GLP-1水平變化比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.4 胃排空率變化 觀察組治療后胃排空率較治療前顯著升高(P<0.05)，且較對照組治療后明顯升高(P<0.05)，而對照組治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組胃排空率比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.5 胃電圖變化比較 觀察組平均幅值較治療前明顯升高(P<0.05)，而對照組變化不明顯(P>0.05)，且治療組治療后較對照組治療后明顯升高(P<0.05)。見表5。

表5 2組胃電圖平均幅值比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

3 討 論

糖尿病胃輕癱是糖尿病常見的并發癥之一,是繼發于糖尿病基礎上的以胃動力低下為特點的臨床癥候群,其顯著特點是無胃腸的機械梗阻出現胃排空延遲，主要癥狀為胃脘脹滿、食后腹脹、早飽、厭食、噯氣等。現認為糖尿病胃輕癱是一個多因素疾病，近年來，調節肽與胃腸動力的研究越來越多，包括瘦素、生長抑素等。瘦素是由脂肪細胞分泌的細胞因子，可調節食欲，參與免疫調節，抑制胃腸道運動，糖尿病胃輕癱患者體內瘦素水平升高，而瘦素水平過高又可增加交感神經活性，進而使兒茶酚胺分泌量增加，從而抑制胃蠕動，引起胃輕癱。瘦素對胃排空的中樞調節器官是下丘腦，瘦素與血腦屏障上的受體結合，通過調節神經元活動,使近端胃舒張和遠端胃收縮,餐后小腸移行性復合運動(MMC)II期為運動模式的產生,最終引起胃排空延遲。在進食情況下，迅速將瘦素分泌到胃液中，部分與十二指腸中的受體結合，刺激膽囊收縮素(CCK)釋放，直接作用于胃竇和胃體的受體，引起胃體平滑肌舒張，胃竇平滑肌收縮，引起胃排空延遲[7]。研究發現，給大鼠側腦室注射瘦素，注射后1、3、5 h胃排空受到抑制[8]。

多項研究顯示，瘦素與體質量指數呈正相關，越肥胖，瘦素水平越高[9]，脂肪組織與胰島之間存在“脂肪—胰島內分泌軸”,瘦素是脂肪與胰島素的中介激素，生理狀態下，瘦素與胰島β細胞內瘦素受體結合產生抑制胰島素分泌的作用，疾病狀態下,胰島β細胞可能由于瘦素受體對瘦素的不敏感性,瘦素不能有效地抑制胰島素分泌，導致高胰島素血癥,高胰島素血癥與瘦素抵抗使瘦素與胰島素成正反饋,從而進一步加重高瘦素血癥[10]。當向脂肪組織中注射瘦素后，交感神經活性增加50%[11]，進而使兒茶酚胺分泌量增加，心肌耗氧量增加，引起心肌缺血，其機制與瘦素引起內皮細胞功能紊亂[12]，誘導氧化應激和炎性反應[13]，促進血管平滑肌鈣化[14]，血小板聚集進而促進血栓形成[15]有關系。瘦素還能引起交感神經興奮，其慢性作用可促使血壓升高[16]。GLP-1由胰高血糖素原基因表達,在胰島α細胞中,胰高血糖素原基因的主要表達產物是胰高血糖素,而在腸黏膜的L細胞中,前激素轉換酶(PC1)將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列,即GLP-1。其具有多種功效，包括保護胰島細胞功能和減輕體質量功能，其減輕體質量的作用機制是抑制胃腸蠕動、抑制食欲、延緩胃排空。單純2型糖尿病患者體內GLP-1水平是降低的，而糖尿病胃輕癱患者可能是由于脂質和碳水化合物等消化道內容物在腸道出現時間遲滯,直接刺激腸道黏膜L細胞上的鉀離子通道關閉,引起GLP-1分泌增加[17]，而高水平的GLP-1通過中樞和外周的作用而引起胃排空減慢。本研究觀察組應用舒肝片后瘦素明顯降低，表明舒肝片可能通過調節瘦素的水平影響體內神經系統平衡，進而改善臨床癥狀。

舒肝片主要組成有砂仁、豆蔻、延胡索、陳皮、木香、茯苓、川棟子、沉香、白芍、片姜黃、枳殼、厚樸等12味藥組成。其中砂仁、豆蔻化濕行氣、溫中止嘔;陳皮、木香、茯苓、枳殼、厚樸健脾理氣、燥濕散痞、調中導滯;延胡索、川棟子、沉香、白芍、片姜黃有活血祛瘀、緩急止痛之功。既往研究顯示，枳實能使胃底平滑肌的張力明顯升高，有促進胃運動、加速胃排空等作用[18，19]。

本結果顯示，觀察組瘦素水平降低，臨床癥狀總積分明顯降低，治療總有效率明顯升高，胃排空率明顯加快，胃電圖各項指標明顯增加，各種臨床癥狀明顯緩解，表明舒肝片能改善肥胖2型糖尿病患者體內自主神經系統平衡狀態，進而改善胃腸道運動，可能與下調體內瘦素水平，從而促進胃排空有關，對照組沒有應用任何藥物，也有一部分患者得到緩解，可能得益于良好的血糖控制，總之舒肝片輔治是改善肥胖型2型糖尿病患者癥狀的有效中成藥物，值得臨床推廣應用。

1 Kofod-Andersen K,Tarnow L.Prevalence of gastroparesis-related symptoms in an unselected cohort of patients with type 1 diabetes[J].J Diabetes Complications,2012,26(2):89-93.

2 Bielefeldt K,Raza N,Zickmund SL.Different faces of gastroparesis[J].World J Gastroenterol,2009,15(48):6052-6060.

3 Camilleri M,Bharucha AE,Farrugia G.Epidemiology, mechanisms, and management of diabetic gastroparesis[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2011,9(1):5-12.

4 周呂.胃腸激素與胃腸動力[J].中國實用內科雜志,2006,26(10):733-736.

5 仝小林.糖尿病中醫防治指南解讀[M].北京:中國中醫藥出版社,2009:38.

6 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[M].北京:中國醫藥科技出版社,2002:139.

7 于衛星,魏良洲.瘦素與胃排空[J].國際消化病雜志，2007,27(6):428-430.

8 趙艷軍,吳瑞芹,喬躍兵,等.腦室內注射瘦素對大鼠胃腸運動的影響[J].世界華人消化雜志,2010,18(36):3896-3899.

9 盧正紅,唐偉,方小正.2型糖尿病瘦素水平與認知功能的關系[J].江蘇醫藥,2010,36(20):2397-2400.

10 蔡輝,趙凌杰,趙智明,等.針刺對Ⅱ型糖尿病患者血清瘦素的影響[J].針刺研究,2011,36(4):288-291.

11 Koh KK,Park SM,Quon MJ.Leptin and cardiovascular disease: response to therapeutic interventions[J].Circulation,2008,117(25):3238-3249.

12 Paynega GK.Epicardialpervasual adiposederived leptin exacerbates coronary endothelial dysfunction in metabolic syndrome via a protein c-beta pathway[J].Arterioseler Thromb Vasc Biol,2010,30(9):1711-1717.

13 Vaughan T,Li L.Molecular mechanism underlying the inflammatory complication of leptin in macrophages[J].Mol Immunol,2010,47(15):2515-2518.

14 Huang F,Xiong X,Wang H,et al.Leptin-induced vascular smooth muscle cell proliferation via regulating cell cycle, activating ERK1/2 and NF-kappaB[J].Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai),2010,42(5):325-331.

15 Cirillo P,Angri V,De Rosa S,et al.Pro-atherothrombotic effects of leptin in human coronary endothelial cells[J].Thromb Haemost,2010,103(5):1065-1075.

16 尹石華.血清瘦素、脂聯素水平與腦血管病關系的相關分析[J].國際檢驗醫學雜志,2010,31(4):340-342.

17 侯小霞,鞠輝,王國明,等.血漿GLP-1水平對糖尿病胃輕癱病人固體胃排空影響[J].青島大學醫學院學報,2011,47(4):324-328.

18 趙云燕,謝煒,季建隆,等.加味枳實消痞湯治療糖尿病胃輕癱的臨床研究[J].北京中醫藥大學學報,2010,33(5):354-357, 360.

19 楊少軍,侯靜.胃安膠囊治療功能性消化不良臨床觀察[J].中國中醫藥信息雜志,2012,19(1):74-75.

TheclinicaleffectofShugantabletonobesitytype2mellitusgastro-paresispatients

ZHANGHua,FENGHong,ZHANGLixin.

DepartmentofEndocrinology,TheSecondHospitalofShijiazhuang,Shijiazhuang050000,China

ObjectiveTo explore the clinical effect ofShuganTablet adjuvant treatment on obese type 2 diabetic gastro-paresis patients.MethodsFrom 2012 January to 2013 December, in our hospital, 120 obesity type 2 diabetic gastro-paresis patients were enrolled, they were randomly divided into 2 groups, the observation group of 65 cases, and 55 cases in the control group, the 2 groups were given conventional therapy, the observation group adds theShuganTablets 4 tablets, 2 times every day; the control group did not take any medicine. The 2 groups were treated for 30 days. At the end of the treatment, clinical symptoms score, plasma leptin, glucagon like peptide-1 (GLP-1), gastric emptying rate, level of electrogastrogram were compared between the two groups.ResultsThe clinical symptoms score before and after treatment in the observation group had statistical significant differences, the differences of these index between observation and control group after treatment also significant (P<0.05). Total effective rate of observation group is higher than that of the control group (90.77% vs. 29.09%,P<0.05). The serum leptin level of observation group after treatment were decreased obviously than before treatment and control group after treatment (P<0.05), no change were found in GLP-1 level before and after treatment (P<0.05); compared with before treatment, GLP-1 and leptin level had no statistical significance in the control group after treatment (P>0.05). The stomach emptying rate group, average amplitude of electrogastrogram display in the observation group after treatment increased than before treatment and control group after treatment, the differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionShugantablets could reduce the leptin levels in diabetic patients, thus affecting the gastric emptying, clinical curative effect is good, and provide clinical basis for the treatment of obesity and type 2 diabetes mellitus gastro-paresis patients.

Diabetes，type 2;Gastro-paresis; Leptin; Obesity

河北省醫學科學研究課題計劃項目(No.20130620)

050000 石家莊市第二醫院內分泌科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.014

2014-05-27)