曲美他嗪聯合左甲狀腺素鈉對甲狀腺功能減退性心臟病患者心功能的影響

郭偉，張帆，李陽，冷沁

論著·臨床

曲美他嗪聯合左甲狀腺素鈉對甲狀腺功能減退性心臟病患者心功能的影響

郭偉，張帆，李陽，冷沁

目的研究曲美他嗪聯合左甲狀腺素鈉對甲狀腺功能減退性心臟病(甲減性心臟病)患者心功能的影響。方法84例甲減性心臟病患者隨機分為2組：觀察組42例使用曲美他嗪聯合左甲狀腺素鈉治療;對照組42例使用左甲狀腺素鈉治療。2組分別在治療前、治療后2個月檢測甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)、左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)，并進行6 min步行距離測試，評價治療效果。結果治療后，觀察組總有效率為88.10%(37/42)，高于對照組的59.52%(25/42)，差異有統計學意義(P<0.05 )；與治療前比較，治療后2組FT3、FT4、TSH、LVEF、LVEDD、LVESD及6 min步行距離等指標均有明顯改善 (P<0.05)，且觀察組較對照組改善更明顯 (P<0.05)。結論曲美他嗪聯合左甲狀腺素鈉治療甲減性心臟病,可以明顯改善心功能,安全有效。

曲美他嗪；左甲狀腺素鈉；甲減性心臟病；心功能

甲狀腺功能減退性心臟病(甲減性心臟病)是由于體內甲狀腺素合成、分泌不足或生物效應不足而引起機體代謝低下，心肌細胞間黏蛋白、黏多糖沉積,間質水腫,心肌對兒茶酚胺敏感性降低,導致心肌收縮力減弱，心排血量和外周血流量減少等一系列癥狀和體征的一種內分泌紊亂性心臟病。左甲狀腺素鈉是甲減患者的常規治療藥物，但在甲減性心臟病的治療中需小劑量起始，緩慢加量，短期應用對甲減性心臟病患者心功能的改善作用較慢。曲美他嗪是一種促進心肌能量代謝的藥物, 臨床已廣泛應用于治療缺血性心肌病，通過抑制游離脂肪酸、葡萄糖代謝和心肌能量供應,可以改善心肌能量代謝，直接保護心肌細胞，并且不影響患者的血流動力學[1]，改善心功能的療效肯定。本臨床觀察在常規治療基礎上，采用曲美他嗪聯合左甲狀腺素鈉治療甲減性心臟病患者，觀察其對心功能的影響，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年3月—2013年5月我院內分泌科門診及住院部診治甲減性心臟病患者84例，臨床癥狀：所有患者均起病隱匿，發展緩慢，心悸、胸悶、畏寒、乏力、皮膚干燥84例，顏面及雙下肢非凹陷性水腫63例(75.0%)，納差46例(54.8%)，脫發、貧血30例(35.7%)，反應遲鈍、表情呆滯49例(58.3%)，嗜睡15例(17.9%)，肌肉關節疼痛6例(7.1%)，腹脹、便秘20例(23.8%)。輔助檢查FT4(正常參考值10.97～24.2pmol/L)降低80例(95.2%)，FT3(正常參考值3.1～6.8pmol/L)降低59例(70.2%)，TSH(正常參考值0.27～4.8mIU/L)升高84例(100%)。X線胸片示：心臟擴大76例(90.5%)，單側胸腔積液11例(13.1%)，雙側胸腔積液19例(22.6%)。心電圖：竇性心動過緩64例(76.2%)，竇性心動過速3例(3.6%)，房室傳導阻滯4例(4.8%)，室性期前收縮16例(19.0%)，房性期前收縮18例(21.4%)，低電壓43例(51.2%)，T波平坦或倒置79例(94.0%)。心臟超聲：不同程度心包積液30例(35.7%)。血清TG、TC增高78例(92.9%)，心肌酶譜升高6例(7.1%)。84例隨機分為2組。對照組42例，男 16例，女26例，年齡50～78(64.4±14.6)歲;觀察組42例，男14例，女28例，年齡51～79 (65.2±13.8)歲。2組患者性別、年齡等比較，差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。患者均簽署知情同意書。

1.2 入選標準 參照《中國老年病學》甲狀腺功能減退性心臟病診斷標準，均符合以下4點：(1)符合甲狀腺功能減退的診斷標準；(2)明確的心臟異常改變：心臟增大、心包積液、心力衰竭的表現和心電圖多導聯T波平坦或倒置；(3)排除其他原因所致的心臟病；(4)甲狀腺激素替代治療有效。

1.3 治療方法 2組患者在予以利尿劑、硝酸酯類藥物等常規治療基礎上，均使用左甲狀腺素鈉片(優甲樂, 德國默克制藥廠生產)12.5 μg口服，每日1次，根據患者耐受程度，每1～2周逐漸增加劑量12.5 μg，觀察期間用藥量為50～100μg；觀察組在此基礎上加用曲美他嗪片(萬爽力，法國施維雅藥廠生產)20mg口服，每日3次。療程均為2個月。

1.4 觀察指標 治療前后檢測甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)；采用美國GE LOGIC E9彩色多普勒超聲診斷儀檢測左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD )，并進行6 min步行距離測試，以評估運動耐量。

1.5 療效判斷標準 參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》擬訂。顯效:臨床癥狀消失, X線、心電圖、超聲心動圖異常改變消失,甲狀腺功能結果正常，室間隔、左室后壁肥厚減少至12mm以下,心包積液消失。有效:臨床表現明顯好轉,心臟仍有輕度增大或少量心包積液,甲狀腺功能輕度異常,室間隔、左室后壁肥厚減少至14 mm以下, 心包積液厚度減少至5 mm以下。無效:癥狀、體征、甲狀腺功能均無明顯改善,室間隔、左室后壁肥厚仍>14 mm,心包積液厚度仍>5 mm。

1.6 統計學方法 使用SPSS 13.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效比較 治療2個月后，觀察組總有效率為88.10%，高于對照組的59.52%(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 [例(%)]

注：與對照組總有效率比較，*P<0.05

2.2 觀測指標比較 與治療前比較，治療后2組FT3、FT4、TSH及LVEF、LVEDD、LVESD、6 min步行距離等指標均有明顯改善，且觀察組改善較對照組更明顯(P均<0.05)。見表2，3。

表2 2組治療前后甲狀腺功能比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組差值比較，#P<0.05

表3 2組治療前后超聲心動圖參數及運動耐量比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組差值比較，#P<0.05

2.3 不良反應 2組患者在用藥過程中均未發現與藥物相關的不良反應，均順利完成整個療程。

3 討 論

甲減性心臟病發病率報道不一，目前認為10%～80%的甲減患者有心血管癥狀及表現，典型表現包括甲減性冠心病、甲減性心肌病、心包積液、心功能不全等，臨床癥狀多樣，容易誤診[2]。左甲狀腺素鈉為人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉,在外周組織被轉化為T3,通過與T3受體結合發揮作用。對甲減性心臟病患者治療除常規應用抗凝、降脂、擴管、利尿等治療外，必須加用甲狀腺素替代治療。甲減患者應用甲狀腺素可以增加心肌代謝率。由于甲減性心臟病患者普遍病程較長，若為老年患者且有合并癥，心臟對甲狀腺素耐受性較差，如果開始治療時甲狀腺激素劑量過大或加量過快，可加重心肌缺血，誘發心絞痛和心力衰竭, 嚴重者可導致心肌梗死，故強調應從小劑量開始，并緩慢增加服用劑量[3]。此外，在服藥期間密切隨訪,防止藥物過量或因加量過快而導致原有心絞痛癥狀加重。若出現心絞痛癥狀要及時減量,并加強抗心肌缺血治療。所以左甲狀腺素鈉在小劑量起始的原則下，對甲減性心臟病患者心功能的改善作用較慢，延長了患者的病程。

曲美他嗪是線粒體酶—長鏈3-酮酰基輔酶A硫解酶抑制劑，使能量代謝在缺血狀態下從脂肪的氧化轉移到葡萄糖的氧化[4～6]，心臟ATP生產效率增加，心肌細胞內氧自由基產生減少，減輕心肌細胞內酸中毒[7～10]，穩定缺血缺氧心肌細胞，保護線粒體/溶酶體，保護心肌細胞，使左心室收縮功能得到顯著改善[11～13];曲美他嗪可以提高自由基清除酶活性，抑制氧自由基對膜脂質過氧化反應，穩定細胞內的各種膜結構，減少細胞內酶的漏出[14];此外，曲美他嗪還能減輕線粒體內鈣聚積，抑制Ca2+積聚引起的線粒體腫脹，維持線粒體功能[15]。基于上述機制，曲美他嗪可促使缺血缺氧狀態心肌的冬眠并恢復頓抑心肌細胞的功能，從而改善甲減性心臟病患者的心功能，提高運動耐量。

甲減性心臟病合并心律失常一般為竇性心動過緩，本研究中發生率為76.2%，與國內文獻報道相符[16]。但3例患者為心動過速，輔助檢查示貧血，心動過速考慮和患者長期食欲不振，營養不良導致貧血相關，因起病隱匿, 進展緩慢, 甲減癥狀不典型,極易漏診及誤診,值得臨床注意。肌肉關節疼痛6例(占7.1%)，輔助檢查示心肌酶譜升高，原因是甲減性心臟病患者心肌細胞間黏蛋白及酸性黏多糖沉積，心肌張力減退，心肌內毛細血管壁增厚，以及心肌纖維間質黏液性腫脹變性壞死，酶自細胞內溢出，可能導致血清心肌酶升高[17]，易誤診為心肌梗死，通過甲狀腺激素替代及改善心肌代謝治療后心肌酶可降為正常范圍。血清TC、TG增高78例(占92.9%)，原因是甲狀腺激素促進脂質合成和降解，因脂質代謝紊亂，甲減性心臟病患者易合并高脂血癥，可能會加重冠狀動脈粥樣硬化。高脂血癥患者合并心電圖T波平坦或倒置，易被誤診為冠心病(如合并高血壓，易被誤診為高血壓性心臟病)，但單純擴血管、利尿等對癥支持治療療效欠佳，補充甲狀腺激素后心功能不全癥狀才能有效改善。所以，如本文所述，甲減性心臟病患者早期癥狀多不典型，易被漏診或誤診，早期診斷至關重要，經甲狀腺激素替代及改善心肌代謝治療后心功能改善明顯，預后良好。本臨床觀察結果顯示，治療2個月后，觀察組除了超聲心動圖參數及運動耐量等指標與對照組比較有明顯改善外，甲狀腺功能與對照組比較亦有明顯改善，但其改善甲狀腺功能的機制目前尚不明確，可能與曲美他嗪對左甲狀腺素鈉的協同作用有關。因本次臨床觀察例數較少，療程僅2個月，曲美他嗪聯合左甲狀腺素鈉對甲減性心臟病患者遠期甲狀腺功能及心功能的影響有待進一步研究。

總之，曲美他嗪聯合左甲狀腺素鈉治療甲減性心臟病, 可以明顯改善心功能, 縮短病程, 值得臨床推廣。

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Effectsoftrimetazidinecombinedwithlevothyroxineonthecardiacfunctioninthepatientswithhypothyroidheartdisease

GUOWei*,ZHANGFan,LIYang,LENGQin.

*DepartmentofEndocrinology,WuhanFirstHospital,Wuhan430022,ChinaCorrespondingauthor:ZHANGFan,E-mail: 13720277068@126.com

ObjectiveTo explore the effects of trimetazidine combined with levothyroxine on the cardiac function in the patients with hypothyroid heart disease.Methods84 cases of hypothyroidism heart disease were randomly divided into two groups: 42cases in the observation group, used of trimetazidine and levothyroxine sodium for therapy; 42cases in the control group, used of levothyroxine sodium for therapy. 2groups at baseline, after 2months of treatment, thyroid function (FT3, FT4, TSH), left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD), left ventricular systolic diameter (LVESD), and 6 min walking distance were tested, evaluate the therapeutic effect.ResultsAfter treatment, the total effective rate of observation group was 88.10% (37/42) which is higher than 59.52% (25/42) in control group, the difference was statistically significant (P<0.05); compared with before treatment, 2groups' FT3, FT4, TSH, LVEF, LVEDD, LVESD and 6 min walk distance were significantly improved after treatment (P<0.05), and the more obvious improvements in the observation group (P<0.05) was found.ConclusionTrimetazidine combined with levothyroxine in the patients with hypothyroid heart disease can significantly improve the cardiac function, shorten the period of treatment, which is safe and effective.

Trimetazidine; Levothyroxine sodium;Hypothyroid heart disease; Heart function

430022 武漢市第一醫院內分泌科(郭偉、李陽)，心血管內科(張帆、冷沁)

張帆，E-mail:13720277068@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.004

2013-12-04)