靜脈t-PA溶栓聯合血管內亞低溫治療急性 腦梗死療效觀察

李琳，賈延劼

論著·臨床

靜脈t-PA溶栓聯合血管內亞低溫治療急性 腦梗死療效觀察

李琳，賈延劼

目的探討靜脈t-PA溶栓聯合血管內亞低溫治療急性期腦梗死的臨床療效。方法急性期腦梗死(癥狀出現﹤3h)患者44例隨機分為2組,每組22例。治療組在標準劑量靜脈t-PA溶栓治療同時，在24 h內給予血管內亞低溫治療，將患者體溫冷卻至33°C，隨后在12h內給予復溫至正常溫度；對照組為單純靜脈t-PA溶栓治療；2組在溶栓治療后均給予常規治療，然后觀測入院時及治療后第1、14、30天NIHSS評分和Barthel 指數，同時檢測入院時及復溫正常1d后的凝血酶原活動度、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、D-二聚體指標。結果2組復溫正常1d后的凝血酶原活動度、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、D-二聚體指標均顯著改善(P<0.05)，且治療組改善較對照組更明顯(P<0.05)，2組患者治療第1、14、30天NIHSS評分均明顯降低，Barthel指數均增加(P均<0.05)，且治療組較對照組改善更明顯(P<0.05)。2組不良事件發生率及病死率差異無統計學意義(P>0.05)。結論靜脈t-PA溶栓聯合血管內亞低溫治療急性期腦梗死安全有效。

腦梗死，急性期，溶栓；亞低溫，血管內

亞低溫是一項最積極的神經保護模式,作為一項搶救措施應用于缺血性腦損傷的治療已受到普遍關注，血管內亞低溫治療更能高效進行熱交換和降低顫抖發生率[1，2]。靜脈內t-PA溶栓是目前美國食品藥品監督管理局(FDA)惟一認證的用于急性缺血性卒中的藥物治療方法。據此進行靜脈內t-PA溶栓聯合血管內亞低溫治療早期腦梗死患者，效果良好，現報道如下。

表1 2組患者治療前的基線資料比較

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年7月—2013年4月我院神經內科、NICU診治急性腦梗死患者44例，入選標準：(1)年齡18～80歲。(2)臨床診斷符合1995年第四屆全國腦血管病會議制定的急性腦梗死診斷標準，在癥狀出現3h內開始溶栓治療。(3)頭顱CT排除腦出血。(4)入院時癱瘓肢體肌力為III～IV級,意識清楚或輕度嗜睡，NIHSS<25分。(5)簽署t-PA靜脈溶栓知情同意書。排除標準：(1)溶栓前臨床癥狀已明顯改善。(2)全身活動性出血，嚴重的出、凝血機制異常。(3)CT示腦出血、占位效應、腦腫瘤等。(4)既往有顱內出血病史，近3個月內有重大手術史。(5)嚴重內科疾病。44例患者中男30例，女14例，年齡52～76(64.7±7.7)歲。既往高血壓病史34例，糖尿病病史16例，冠心病病史14例，代謝異常19例，卒中病史11例。44例患者隨機分為2組，每組22例。2組在性別、年齡、疾病危險因素等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2 治療方法 在針對原發卒中危險因素治療基礎上，2組患者均給予t-PA(中文名：注射用阿替普酶，商品名：愛通立，德國勃林格殷格翰藥業公司生產)0.9 mg/kg，最大劑量為90mg，總劑量的10%在注射器內混勻，1min內靜脈注射；將剩余的90%加入生理鹽水40ml以輸液泵靜脈滴注持續1h以上，結束后以生理鹽水沖管。治療組在標準劑量靜脈t-PA溶栓治療后30～180min內，采用CoolGardTM血管內低溫治療系統及配套的IcyTM導管(美國 Alsius Corporation公司產品)，包括溫度監護儀、溫度控制系統、熱交換系統和滾動泵。將溫度控制導管插入鎖骨下靜脈至上腔靜脈，從溫度監護儀傳出的數據通過軟件傳導至系統，從而控制無菌鹽水在整套密閉導管中循環，以維持所需要的體溫。24 h內給予患者血管內冷卻至33°C，隨后在12h內以每小時升溫0.3°C比率給予復暖至正常溫度；對照組為單純靜脈t-PA溶栓治療。2組同時進行血壓、心電、呼吸、脈搏監測。24 h后均口服阿司匹林腸溶片100mg，每日1次。30d為1療程。

1.3 觀測指標 分別觀察入院時及治療后第1、14、30天NIHSS評分和Barthel指數(BI)；同時檢測入院時及復溫正常1d后的凝血酶原活動度、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、D-二聚體等指標。

2 結 果

2.1 NIHSS評分比較 治療前2組NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后1、14、30d時治療組的NIHSS評分均較入院時下降(P<0.05)，且治療組較對照組下降明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后的NIHSS評分比較分)

注：與入院時比較，*P<0.05；與治療1天比較，#P<0.05;與治療14天比較，ΔP<0.05;與對照組同時點比較，☆P<0.05

2.2 BI評分比較 治療前2組BI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后1、14、30d治療組的BI評分均高于治療前(P<0.05)；對照組治療后14、30d均高于治療前(P<0.05)；治療組治療后各時點均高于對照組(P<0.05或P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療后的BI評分比較分)

注：與入院時比較，*P<0.05;與治療1d比較，#P<0.05;與治療14 d比較，ΔP<0.05;與對照組同時點比較，☆P<0.05

2.3 凝血功能指標比較 2組復溫正常1d后的凝血酶原活動度、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、D-二聚體與入院時比較，差異均有統計學意義(P<0.05，P<0.01)，且治療組與對照組比較差異亦有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者凝血功能指標比較

注：與入院時比較，*P<0.05，#P<0.01;與對照組治療后比較，△P<0.01

2.4 預后比較 治療組死亡1例(90d后)，對照組死亡3例(14 d 1例，90d后2例)。癥狀性腦出血4例，其中治療組1例，對照組3例，均發生在應用t-PA后3h以內；2組溶栓過程中牙齦出血2例；治療組4例患者、對照組1例患者治療24 h后出現肺炎；2組病死率及不良事件發生率比較差異無統計學意義(P均>0．05)。

3 討 論

急性腦梗死發生后，缺血缺氧的腦組織在無氧代謝狀態下，細胞膜功能發生障礙，鈉、鉀、鈣、鎂等離子異常轉移，細胞內鈉、水潴留和脂肪過氧化反應。腦組織受損后，腦組織內白三烯增加，使內皮細胞收縮，內皮細胞間隙增加，導致血腦屏障破壞、通透性增強，形成腦水腫[3]。

t-PA對血栓內纖溶酶原親和力強，具有特異性局部溶栓作用，而對血循環中的纖溶酶原親和力小，全身纖溶作用不明顯。NINDS、ATLANTIS以及歐洲協作急性卒中研究(ECASS)等臨床研究結果都證明了卒中3h以內使用t-PA靜脈溶栓治療是安全有效的。而ECASS-III研究更把時間擴大到4.5 h。因此，t-PA是急性腦梗死的首選用藥[4]。2010年中國急性缺血性卒中診治指南也推薦rt-PA作為首選用藥(I級推薦，A級證據) 。

亞低溫治療長期以來被認為是效果比較肯定的神經保護療法，急性腦梗死患者神經保護程度和臨床預后與低溫開始及持續時間有直接關系，在癥狀出現6 h內給予急性期腦梗死患者輕到中度低溫治療可顯著降低其腦水腫程度[5]。亞低溫的神經保護機制主要有以下幾個方面：(1)降低神經細胞能量代謝，研究表明，溫度每下降1℃，腦細胞代謝可下降5%～7%；(2)減輕興奮性神經介質的釋放；(3)降低基質金屬保護血腦屏障的破壞及預防后續的腦水腫形成；(4)通過減少組織內中性粒細胞數目及抑制小膠質細胞的活性而抑制炎性反應、抑制神經細胞的凋亡、減少NO產生[6～9]。

CoolGardTM低溫治療系統(包括CoolGard溫控系統和IcyTM導管)，是一個密閉的循環系統，IcyTM導管是一種三腔的血管內導管，2個管腔用來循環冷鹽水以和中心靜脈進行熱交換，第3個管腔作為標準的引導管。整個導管是一個密閉的循環系統，因此冷鹽水可由制冷單元進入到IcyTM導管內，再返回制冷單元中，而不需要進入患者血液循環中。血管內冷卻治療無需氣管插管、鎮靜和應用神經肌肉阻滯劑，我們通過靜脈注射哌替啶，口服丁螺環酮及保暖進行防寒顫處理，患者不適感和寒顫的發生率降至最低。聯合治療過程中，未觀察到患者腹股溝血腫和其他因股靜脈置管所帶來的出血并發癥。治療組最常見嚴重不良反應是肺炎，其次為心律失常和深靜脈血栓[10]；然而，肺炎和心律失常并沒有影響患者90d的結局，通過應用抗栓涂層導管，血栓并發癥發生率大大降低[11]。

Yenari等[12]發現，體溫降至30～33°C時，t-PA活性降低2%～4%。盡管如此，從本結果顯示，血管內亞低溫聯合t-PA溶栓治療急性期腦梗死可以快速恢復腦血流，明顯減輕梗死后腦組織神經元的病理損傷程度，為其他腦保護措施的實施贏得了時間，初步認為治療是安全可行的。

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Thetherapeuticeffectofintravenoust-PAthrombolytictherapycombinedwithendovascularhypothermiaonacutecerebralinfarction

LILin,JIAYanjie.

DepartmentofNeurology,FirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,ChinaCorrespondingauthor:JIAYanjie,E-mail:jiayanjie2002@yahoo.com.cn

ObjectiveTo study the clinical efficacy of intravenous thrombolytic t-PA (alteplase) combining endovascular hypothermia on acute cerebral infarction.Methods44 patients with acute cerebral infarction (symptoms <3h) were randomly divided into two groups, 22cases in each group. In the standard treatment group, t -PA -dose intravenous thrombolytic therapy while giving blood vessels in Guinea within 24 h of cold treatment, the patient's temperature was cooled to 33°C, followed within 12h rewarming to the normal temperature; control group with intravenous t-PA thrombolysis therapy; after thrombolytic therapy, both of the 2group were given conventional treatment, and then observing the time of admission and after treatment of 1, 14, 30day's NIHSS score and Barthel index, and tested prothrombin activity, activated partial thromboplastin time, fibrinogen, D-dimer indicators when admission and after rewarming normally 1d.ResultsAfter rewarming to normal 1d, both of the 2groups' prothrombin activity, activated partial thromboplastin time, fibrinogen, D-dimer indicators have improved significantly (P<0.05), and the treatment group improved significantly more than the control group (P<0.05), the 2groups' patients' NIHSS score were significantly lower and Barthel index increased at 1, 14, 30days of treatment (P<0.05 ), and the treatment group more significant improvement than the control group (P<0.05). The incidence of adverse events and mortality in the two groups showed no significant difference (P>0.05).ConclusionIntravenous t-PA thrombolysis combined with vascular Guinea hypothermia treatment of acute cerebral infarction is safe and effective.

Infarction,acute phase; Thrombolysis; Mild hypothermia,intravascular

450052 鄭州大學第一附屬醫院神經內科

賈延劼，E-mail:jiayanjie2002@yahoo.com.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.008

2013-11-05)