α-硫辛酸聯合MIRE治療對糖尿病足部自主神經 病變患者血Hcy的影響

趙巧玲，梁瑜禎，謝新榮，余天強，鄒汶兵，趙妮

論著·臨床

α-硫辛酸聯合MIRE治療對糖尿病足部自主神經 病變患者血Hcy的影響

趙巧玲，梁瑜禎，謝新榮，余天強，鄒汶兵，趙妮

目的探討應用α-硫辛酸聯合單頻紅外線能(MIRE)干預對糖尿病自主神經病變(DAN) 患者血清同型半胱氨酸(Hcy)的影響。方法將2型糖尿病(DM)患者132例分為DAN組和NDAN組，以28例健康體檢者作為健康對照組，應用α-硫辛酸聯合MIRE治療DAN組中高 Hcy血癥患者，2周后觀察血液中Hcy濃度，并通過歐米諾診斷膏貼評估自主神經病變的改善程度。結果DAN組、NDAN組及健康對照組血Hcy濃度分別為(16.82±4.21)μmol/L、(12.42±3.06)μmol/L和(10.72±3.24)μmol/L，兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。經α-硫辛酸聯合MIRE干預后，高Hcy組患者血漿Hcy 水平由(19.22±2.45)μmol/L下降至(16.10±2.68)μmol/L (P<0.05)，左足歐米諾膏貼完全變色時間由(24.81±7.60)min下降至(19.25±5.42)min (P<0.05),右足由(23.44±7.40)min下降至(17.63±5.11)min (P<0.05)。結論DAN組患者血清Hcy水平明顯高于NDAN組患者，α-硫辛酸聯合MIRE干預后可降低患者血清 Hcy水平，改善患者足部自主神經功能。

糖尿病自主神經病變；同型半胱氨酸；單頻紅外線能；α-硫辛酸；歐米諾診斷膏貼

糖尿病足是糖尿病慢性并發癥之一，常造成較高的致殘率。糖尿病自主神經病變(DAN)患者由于交感神經功能異常造成足部汗液代謝失調，從而使排汗減少，皮膚干燥，出現裂縫，使皮膚的完整性遭到破壞，嚴重者導致足部潰瘍。高Hcy血癥是心腦血管疾病的獨立危險因素，近年來研究發現高 Hcy 同樣可導致糖尿病周圍神經病變的發生[1，2]，但罕見與DAN的關系探討?，F探討血清 Hcy 水平與DAN的關系以及α-硫辛酸聯合單頻紅外線能(MIRE)干預后 Hcy 水平的變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年1月—2013年8月在廣西民族醫院內分泌科診治的2型DM患者132例，均符合1999年WHO的糖尿病診斷標準。排除標準：急性糖尿病并發癥，下肢血管病變和糖尿病足部潰瘍；家族中有Hcy尿患者；嚴重腦、眼、肝、腎和血管等并發癥，或有其他原因引起的神經病變者；近2周使用前列腺素E1、抗驚厥藥、抗抑郁藥、非甾體抗炎藥、鎮痛藥；近3個月使用葉酸(FA)、維生素B6和維生素B12及影響其他代謝的藥物。132例中男69例，女63例；年齡37～81(62.1±12.1)歲，同期在本院健康體檢者28例為健康對照組，其中男13例，女15例，年齡(63.2±10.3)歲。按足部神經泌汗功能檢測結果將132例2型DM患者分為2組：DAN組74例，其中男45例，女29例，年齡(63.7±13.0)歲；NDAN組58例，其中24例，女34例，年齡(58.6±14.2)歲，3組間性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 高Hcy血癥的DAN患者血糖控制達標，并禁用改善循環和影響泌汗功能的藥物。α-硫辛酸(商品名亞寶力舒，亞寶藥業太原制藥有限公司生產)0.6 g用生理鹽水稀釋至250ml后靜脈滴注(避光)，每天1次；同時應用單頻紅外線能(MIRE美國安諾紅外理療儀)對下肢不同的部位進行治療(波長890nm，脈沖270Hz，平均照射強度0.42Mw/cm2)，將紅外線治療墊分別置于下肢不同的部位，每次30min，每日2次；療程均為2周。

1.3 觀測指標 (1)Hcy檢測：抽取空腹(禁食>12h)血3ml抗凝，按實驗室要求采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA法)測定血清Hcy濃度，大于15 μmol/L為升高。(2)足部泌汗功能：歐米諾診斷膏貼貼于病變部位，開始觀察并記錄由藍色變粉紅色所需的時間。結果判斷：10min內膏貼完全變為粉紅色為正常；10min內顏色未發生或部分發生變色為異常[3]。膏貼完全變色所需時間越長，表示病變程度越嚴重[4]。

2 結 果

2.1 Hcy比較 DAN組、NDAN組及健康對照組血Hcy濃度分別為(16.82±4.21)、(12.42±3.06)及(10.72±3.24)μmol/L，組間兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.2 不同Hcy水平患者泌汗功能比較 治療前DAN組高Hcy患者左足、右足歐米諾診斷膏貼完全變色時間較正常Hcy組DAN患者延長，差異均有統計學意義(P<0.05，P<0.01)；與治療前比較，治療后高Hcy組患者Hcy水平降低，雙足歐米諾膏貼完全變色時間均縮短(P<0.01)。見表1。

表1 高Hcy組與正常Hcy組患者治療前后血Hcy水平及歐米諾膏貼完全變色時間比較

注：治療前比較,*P<0.01;與正常Hcy組比較，#P<0.05，△P<0.01

3 討 論

Hcy是一種含巰基的氨基酸，為蛋氨酸代謝的中間產物，在體內經蛋氨酸脫甲基化而生成，具有反應性致血管損傷作用。DAN是糖尿病全身神經病變的一部分，大多認為微血管病變、山梨醇沉積以及免疫異常對其發生具有重要作用，其起病隱匿，早期臨床癥狀和體征常不明顯或很輕微,早期診斷極為困難，往往不能引起患者的重視。研究表明[5]，Hcy可能是DAN的危險因素，可以加重2型DM交感神經損害程度，且有濃度依賴性特點。高水平Hcy能導致神經內膜血流降低引起神經缺血，神經細胞髓鞘損害和軸索變性，使神經傳導速度變慢，調節功能失常[6]。累及足部時，可導致汗液代謝失調，從而使排汗減少，皮膚干燥，敏感的皮膚出現裂縫、形成潰瘍，嚴重者導致截肢。既往臨床上采用的評價自主神經系統損害的方法操作復雜、可靠性差，使用受到很大的限制，只能在感覺神經和運動神經病變已經發生時才能確診，但已是神經病變的晚期，使用現有的治療方法難以恢復。既往的研究發現，糖尿病神經病變患者血中Hcy的水平顯著增高[7]。Hcy 致DAN 可能機制如下: Hcy 在細胞中堆積，使氧自由基和過氧化氫的生成增多，通過氧化應激使內皮細胞受損或減少微血管血流導致神經纖維缺血和損傷；影響髓鞘堿基蛋白和神經遞質的功能及 Hcy 相關維生素的吸收，易導致神經病變; 較高水平的 Hcy 可能直接對神經靶細胞產生細胞毒作用；高Hcy血癥可導致一氧化氮合成減少，引起血管平滑肌舒縮功能受損，減少內皮的血流，均可引起神經纖維缺血和損傷，引起小動脈硬化和栓塞，使血管內皮的血流減少，導致神經營養障礙和神經纖維缺血[8，9]。

α-硫辛酸是治療糖尿病神經病變的常用藥物，其能阻止蛋白質的糖基化作用，且可抑制醛糖還原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖轉化成為山梨醇，消除高糖代謝中產生的過多的氧自由基，再生體內其他抗氧化劑，改善血管內皮及神經損傷。國內外研究顯示硫辛酸治療可改善神經脫髓鞘損傷，改善神經軸突變性，從而修復損傷的神經，恢復神經功能[10-13]。

MIRE促進局部血液循環，增加治療部位神經內皮細胞中一氧化氮的合成；促進神經纖維母細胞活性、呼吸鏈光生物活性、血清素生物活性，神經軸突生長及突觸形成[14]。

本結果表明：DAN患者血清Hcy水平明顯高于無自主神經病變者，且DAN患者中高Hcy血癥者足部神經泌汗功能較Hcy正?；颊卟睿崾靖逪cy是DAN的危險因素;經過α-硫辛酸聯合MIRE治療2周后DAN患者血清Hcy水平明顯下降，同時足部自主神經泌汗功能較治療前有明顯改善，說明α-硫辛酸聯合MIRE治療可有效降低Hcy水平，并可改善足部神經泌汗功能。

總之，及早發現 DAN，重視并發高 Hcy 血癥患者的早期診治及預防工作，及早干預、延緩 DAN 的發生發展尤為重要，但對α-硫辛酸、MIRE降低血清Hcy水平的機制還有待進一步研究。

1 Li JB,Cheng YC,Shi M,et al.Association of homocysteine with peripheral neuropathy in Chinese patients with type 2diabetes[J]. Diabetes Research and Clinical Practice，2011,93(1):38-42.

2 王峰云.血漿同型半胱氨酸水平對2型糖尿病患者周圍神經病變的影響[J].中國藥物與臨床,2013,13(6):799-801.

3 Papanas N,Giassakis G,Papatheodorou K,et al. Use of the new indicator test (Neuropad) for the assessment of the staged severity of neuropathy in type 2diabetic patients[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2007,115(1): 58-61.

4 Papanas N, Boulton NA, Malik R.A simple new noninvasive sweat indicator test for the diagnosis of diabetic neuropathy [J].Diabet Med，2012,30(5):525-534.

5 王素紅,張哲成,劉娜.高同型半胱氨酸血癥對2型糖尿病交感神經功能狀態的影響[J].天津醫藥,2012,40(6):547-549.

6 Otto-Buczkowska E,Kazibutowska Z,Sofiyk J,et a1.Neuropathy and type l diabetes mouitus[J].Pediair Endocrinol Diabetes Metab，2008,14(3):109-116．

7 羅宇.血清同型半胱氨酸水平與糖尿病周圍神經病變病情的相關性研究[J].中國社區醫師,2013,15(3):185.

8 Jin L,Caldwell R,Li-Masters T,et al.homocysteine induces endothelial dysfunction via inhibition of arginine transport[J].J Physiol Pharmacol，2007,58(2):191-206.

9 Jeffrey A Cohen,Barrett W Jeffers,Sally Stabler,et al.Increasing homocysteine levels and diabetic autonomic neuropathy[J].Autonomic Neuroscience,2001,87(23):268-273.

10 Papanas N,Maltezos E.A-lipoic acid,diabetic neuropathy, and Nathan’s prophecy diabetic autonomic neuropathy[J].Angiology,2012,63(2):81-83.

11 湯智慧，熊娜，郭代紅，等.α-硫辛酸注射液不良反應的發生率及相關因素分析[J].中國醫藥導報，2013，10(12):156-157,160

12 劉贏，楊穎，李金姬，等.α-硫辛酸聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察[J].中國醫藥科學，2013，3(10)：180-181,198

13 羅曉紅,侯紅斌,許瑞元,等.α-硫辛酸聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察及與血漿同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白的相關性分析[J].臨床內科雜志,2013,30(8):549-551.

14 Nawfar SA, Yacob NBM.Effects of monochromatic infrared energy therapy on diabetic feet with peripheral sensory neuropathy: a randomised controlled trial[J]. Singapore Med J, 2011,52(9):669-672.

EffectofalphalipoicacidcombinedwithMIREonthehomocysteinelevelindiabeticautonomicneuropathypatients

ZHAOQiaoling*,LIANGYuzhen,XIEXinrong,YUTianqiang,ZOUWenbing,ZHAONi.

*DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,MingzuHospitalofGuangxiZhuangzuAutonomousRegion,Nanning530001,ChinaCorrespondingauthor:LIANGYuzhen,E-mail:liangyuzhen26@163.com

ObjectiveTo investigate the changes of serum homocysteine (Hcy) level in the diabetic autonomic neuropath (DAN) patients after the intervention of alpha lipoic acid combined with monochromatic infrared photo energy (MIRE).MethodsOne hundred and thirty two patients of T2DM patients were divided into two groups: diabetic autonomic neuropathy(DAN) and non-autonomic neuropathy group (NDAN), 28healthy subjects as control group. The cases of DAN plus hyperhomocysteinemia were treated with alpha lipoic acid and MIRE. Two weeks later, Hcy level was measured, and autonomic neuropathy improvement was evaluated by Neuropad.ResultsDAN group, DNAN group and the healthy control group's blood Hcy concentrations were (16.82±4.21)μmol/L, (12.42±3.06)μmol/L and (10.72±3.24)μmol/L, the differences among them were statistically significant (P<0.05). After lipoic acid combined MIRE intervention, plasma Hcy levels in patients with high Hcy group decreased from (19.22±2.45)μmol/L to (16.10±2.68)μmol/L (P<0.05), left foot Neuropad patch completely discolored time decreased from (24.81±7.60) min to (19.25±5.42) min (P<0.05), right foot decreased from (23.44±7.40) min to (17.63±5.11) min (P<0.05).ConclusionThe level of serum Hcy in DAN patents was higher than that in NDAN patients, after treatment with alpha lipoic acid combined with MIRE can lower the Hcy level, and improve diabetic autonomic neuropathy function.

Diabetic autonomic neuropathy; Homocysteine; MIRE; Alpha lipoic acid; Neuropad

廣西壯族自治區衛生廳自籌經費科研課題(No.Z2008028)

530001 南寧，廣西壯族自治區民族醫院內分泌代謝科(趙巧玲，謝新榮，余天強，趙妮，鄒汶兵)；530021 南寧，廣西醫科大學第一附屬醫院糖尿病代謝中心(梁瑜禎)

梁瑜禎，E-mail:liangyuzhen26@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.015

2013-12-11)