一次性使用連接管增塑劑TOTM的風險評估

于 洋,劉寶林，房克慧

(1上海理工大學 醫療器械與食品學院，上海楊浦200093；2揚州市藥品檢驗所， 江蘇揚州225009)

一次性使用連接管增塑劑TOTM的風險評估

于 洋1,劉寶林1，房克慧2

(1上海理工大學 醫療器械與食品學院，上海楊浦200093；2揚州市藥品檢驗所， 江蘇揚州225009)

目的：對比輸液用的一次性使用連接管產品生產工藝中使用的鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)和偏苯三酸三辛酯(TOTM)增塑生產的PVC連接管產品，通過塑化劑檢測，對輸注藥液的風險評估提出可行依據。方法：通過增塑劑溶出試驗，模擬臨床極限使用條件，比較溶出結果、不同輸液對成年人和嬰幼兒使用的影響。結果：增塑劑TOTM可以替代DEHP用于生產一次性使用連接管產品。

增塑劑；醫療器械；輸液連接管；風險評估

目前，在我國一次性使用醫用高分子耗材市場上的輸液器絕大多數都是采用鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯(以下簡稱DEHP)增塑的PVC材料制成的。近幾年來，不斷有PVC輸液器對某些藥物具有吸附作用導致療效降低以及DEHP增塑劑在輸液過程中析出對人類健康帶來風險的相關報導，開發替代材料，消除增塑劑毒性的潛在危害應該是醫療器械研究者的一項新任務。

TOTM作為代替DEHP增塑劑的PVC，主要是為了降低增塑劑毒性的潛在危害。針對TOTM為增塑劑PVC產品，通過實驗開展藥物相容性的研究。DEHP在試驗動物中所表現出的毒性已經引起了國內外相關部門的廣泛關注：美國FDA、歐盟根據REACH法規均對PVC醫療器械含有增塑劑DEHP公眾健康警告“建議高風險人群(如嬰兒，孕婦)使用DEHP的替代品”；中國的CMDE在2010年發布的“一次性使用輸注器具產品注冊資料申報指導原則”中指出：“不再局限于DEHP，更安全的醫用增塑劑可以使用”。

現在，已經有多種DEHP替代增塑劑用于醫療器械本文對偏苯三酸三辛酯(以下簡稱“TOTM”)和鄰苯二甲酸二異辛酯(以下簡稱“DEHP”)的理化性質、毒性學、TOTM與DEHP的毒性比較、為增塑劑生產的PVC輸液連接管的溶出試驗、成年人和嬰幼兒使用的影響和風險評估提出可行依據。

1 TOTM的相關研究數據及文獻綜述

1.1 TOTM的理化性質

TOTM偏苯三酸脂，是一種黃色的油狀液體，化學分子式為C33H54O6，是由偏苯三酸酐(TMA)的醇酯化后的產物，它的結構與鄰苯二甲酸二異辛酯鹽類(DEHP)似，只是比鄰苯二甲酸二異辛酯多了一個辛酯基團而已，如圖1所示。三醇的存在使TOTM比鄰苯二甲酸二辛酯粘度高。表1給出了TOTM和其它用于替代DEHP增塑劑的理化性能。

圖1

增塑劑20℃下的蒸汽壓(Pa)水溶性(μg/L)logKow水可提取性(%)煤油可提取性(%)DEHP34×10-53075001443TOTM8×10-66×10-31100>70

a：1mm，包含40 wt%增塑劑的PVC薄片在50℃下用水提取24小時損失的增塑劑(ASTM D1239-55，Sears 1989)；b：1mm，包含40 wt%增塑劑的PVC薄片在23℃下用煤油提取24小時損失的增塑劑(ASTM D1239-55，Sears 1989)

評估化合物潛在的人和環境暴露的最重要的物理參量是水溶性、辛醇或者水分配系數以及浸出數據。從表1中可以看出，被評估的增塑劑都是親油性的，且水溶性都很低。

1.2 TOTM毒理學研究數據

《歐盟評估報告》給出的TOTM 相關毒理學研究數據,現分述如下：

急性毒性：急性中毒的數據大多報道的是大鼠，小鼠和兔子。在大鼠中口服或者IP處理后，LD50 >2000mg/kg和3200mg/kg。

突變和基因毒性：進行了一個符合GLP水平的埃姆斯氏試驗并且存在幾個(4到5個)不符合GLP水平的研究。在符合GLP的研究中，TOTM沒有引起細菌系統的基因突變和具有或沒有外源代謝活化系統的哺乳類培養細胞的染色體畸變。

致癌性：沒有可用的數據

生殖/發育毒性：

沒有發現TOTM對生殖能力，生殖器官重量或者卵巢的組織病理學外觀有影響。沒有發現對生存能力，一般的外貌，體重，后代的尸體解剖結果有影響。

人類的研究數據： 《歐盟評估報告》給出了人類接觸的研究數據。在11個病人中進行血液中增塑劑的浸出的試驗。在治療期間，病人血漿中DEHP含量由0.1μg /ml (<0.05-0.17, n=11) 增加到 0.7μg/ml (0.30-1.6, n=11)。當改用TOTM增塑的PVC透析管路時，病人血漿中檢測出的DEHP的濃度低于或者接近檢出限(LOD 0.5μg/ml)，且TOTM未檢出(LOD 0.5μg /ml)。

用高效液相色譜法檢測病人循環血液中來自于血液透析管路的DEHP和TOTM濃度，一個透析期(4hr)內，檢測到病人血漿中由DEHP透析管路中釋放的DEHP為122.95±33.98mg(n=10)，而使用由TOTM-DEHP 1:1混合物增塑的血液透析管路，一個透析期內檢測到病人血漿中的DEHP為41.80± 4.47 mg，TOTM為75.11±25.72 mg。

1.3 TOTM與DEHP的毒性比較

無毒性最低劑量的比較

《歐盟評估報告》顯示，TOTM的毒性低于DEHP，并給出了增塑劑的基因毒性，致癌性，重復計量毒性和生殖毒性對比表，見表2。TOTM 和DEHP對生殖毒性和過氧化物酶體顯示不同的危害。

表2 DEHP與替代增塑劑相比的無毒性最低劑量[注]

注：此表摘自《歐盟評估報告》的表12

表2中的毒性數不難看出，從無毒性的最低劑量比較,TOTM的無毒性的最低劑量是100 mg/kg，比DEHP(4.8 mg/kg)要高出20多倍，換句話說，TOTM具有的毒性僅是DEHP的毒性的二十分之一，從增塑劑的溶出劑量上講，如果TOTM的溶出量比DEHP高一個數量級時的風險都是可以接受的。

2 增塑劑溶出試驗結果

試驗選取最大型號(常用規格中與藥液接觸部分的面積最大)的連接管樣品，模擬臨床極限使用條件，分別選取以下五種浸提介質：

(1)浸提介質1——乙醇-水混合液(液體比重天平測定密度ρ為0.9373 g/ml～0.9378 g/ml)；

(2)浸提介質2——5%葡萄糖注射液；

(3)浸提介質3——環孢素注射液A，用乙醇-水混合液制成濃度0.5 mg/ml的藥液。

(4)浸提介質4——環孢素注射液B，用浸提介質2(5%的葡萄糖注射液)配制成濃度0.5 mg/ml的藥液；

(5)浸提介質5——環孢素注射液C，用0.9%生理鹽水配制成濃度0.5 mg/ml的藥液。

溶出量試驗結果見表3。

表3 一次性連接管TOTM溶出量

注：“- ”表示低于檢出限，未檢出。*：供試液濃縮試驗：分別取浸提介質1、浸提介質4和浸提介質5制備的供試液各200ml分別于60℃下用旋轉薄膜蒸發儀進行真空干燥。干燥完全后，冷卻至室溫，加入2ml乙腈，渦旋溶解1min，直接上樣檢測，相當于對供試液濃縮了100倍。測試結果，由浸提介質1(乙醇-水混合液)測得的峰面積為150659，濃度13.07μg/ml，檢測到的TOTM溶出總量為0.065 mg；而另外兩種浸提液中仍未能檢測到TOTM

表4 輸注不同藥液TOTM暴露給患者的上限量估算

溶出試驗的結論如下：

(1)用浸提介質1(乙醇-水混合液)、浸提介質2(5%葡萄糖注射液)、浸提介質4(用5%葡萄糖注射液配制的環孢素注射液B)以及浸提介質5(用0.9%生理鹽水配制的環孢素注射液C)對一次性使用連接管產品進行臨床極限條件的挑戰試驗都未能檢測出溶出的增塑劑TOTM，這表明，這些浸提介質溶出的TOTM濃度低于本方法的檢出限(0.545μg/ml)。幾種供試液中TOTM的溶出總量應該低于以下計算值：

[(0.545×500)÷1000]<0.27mg

(2)用浸提介質3(用乙醇-水混合液配制的環孢素注射液A)溶出了連接管PVC材料中的增塑劑TOTM，溶出總量為：

(2.1÷101.44%)=2.07mg

(3)將浸提介質1(乙醇-水混合液)制備的供試液濃縮100倍后測試，得到了乙醇-水混合液溶出的TOTM總量為0.065mg；而浸提介質4和浸提介質5即使濃縮了100倍后也未能檢測到TOTM，表明，乙醇-水混合液對TOTM的溶出能力高于生理鹽水和葡萄糖注射液。

(4)用最強的浸提介質對一次性使用連接管產品進行模擬臨床極限條件的DEHP溶出試驗，在浸提液中也未能檢測到增塑劑DEHP，表明，浸提液中的DEHP濃度低于檢出限0.5μg/ml，即DEHP溶出總量應該低于以下計算值：

[(0.5×500)÷1000]<0.25mg

3 不同輸液對成年人和嬰幼兒使用的影響

溶出試驗可知，TOTM增塑的PVC連接管產品在模擬臨床極限使用條件下能夠溶出的TOTM極限量為2.07mg(相當于患者在40℃環境溫度下，使用連接管產品輸注用乙醇-水混合液配制的環孢素注射液1920ml～2880ml，輸注時間為8個小時所接受的增塑劑TOTM的總量)。為進行TOTM連接管的風險評估，我們將此結果作為依據，對產品TOTM的風險加以分析討論。

如果成年人平均體重按70kg計算，那么他們完成一次輸液，每kg體重每天最多所接受到的TOTM的量為：

2.07/70=0.03mg/kg bw/day

0.03mg/kgbw/day低于人類可耐受TOTM限量(TI)值0.1mg/kgbw/day，因此可以認為，成年人臨床使用TOTM增塑的PVC連接管產品輸注藥液，由增塑劑TOTM帶來的風險是可以接受的。

為便于比較，如果成年人的平均體重按70kg計算，嬰幼兒的平均體重按4kg計算，用連接管輸注不同藥液時，接受的增塑劑的量見表4。

臨床極限條件下輸注類似上述5種藥液時,由增塑劑TOTM帶來的風險分述如下：

(1)成年人

由表4可知，成年人在臨床極限條件下無論輸注哪一種藥物，其接收到的增塑劑TOTM的量都未超過人類可耐受TOTM限量(TI)值0.1mg/kgbw/day，因此可以認為，成年人臨床使用TOTM增塑的PVC連接管產品輸注藥液，由增塑劑TOTM帶來的風險是可以接受的。

(2)平均體重為4kg的嬰幼兒

由表4數據可知，嬰幼兒在輸注以乙醇-水混合液(0.52mg/kgbw/day)配制的環孢素藥液時，接受的TOTM的極限量超出了TI值(0.1 mg/kgbw/day)；而單純輸注乙醇-水混合液(<0.067)、5%葡萄糖注射液(<0.067)以及用5%葡萄糖和0.9%生理鹽水配制的環孢素注射液(<0.067)時，接收的TOTM極限量都未超過TI值(0.1 mg/kgbw/day)。

實際上，臨床用乙醇-水配制這類以聚乙氧基蓖麻油和乙醇為溶劑的藥品的情況尚未見到可應用的事例，臨床最常見的是用5%葡萄糖注射液或者0.9%生理鹽水注射液配制各類藥液，因此可以認為，用TOTM增塑的PVC連接管給嬰幼兒輸注藥液的風險也是可以接受的。

(3)關于TOTM中的雜質DEHP

TOTM增塑劑中含有少量的DEHP雜質，即使用溶解能力最強的乙醇-水混合液配制環孢素注射液也未能溶出增塑劑DEHP，所以，一次性使用連接管由增塑劑TOTM的雜質DEHP帶來的風險可以忽略。

4 討論

由增塑劑TOTM生產的一次性使用連接管產品具有的毒性僅是DEHP作為增塑劑生產的同類產品毒性的二十分之一。由增塑劑TOTM生產的一次性使用連接管產品給成年人輸注任何藥液時，帶來的風險都是可以接受的；給平均體重在4kg的嬰幼兒患者輸注藥液時，如果藥液以5%葡萄糖或者0.9%的生理鹽水配制后進行滴注，帶來的風險也是可以接受的。同時，增塑劑TOTM中含有的少量雜質DEHP對患者不構成安全影響。

一次性使用連接管用于靜脈輸液使用，增塑劑TOTM與人體的接觸途徑屬于胃腸外,對于TOTM的胃腸外給藥途徑尚未查到與人類接觸的安全限值TI。需要通過毒理學研究數據，按照GB/T16886.17《醫療器械生物學評價 第17部分 可瀝濾物允許限量的建立》第5章給出的方法進行推算。

[1]DEHP的PVC醫療設備的公告, 美國FDA, 2002年7月12日.

[2] Directive 2007/47/EC of the european parliament and of the council, September 2007

[3] Michael A.Babich Ph.D et al.“Review of Exposure and Toxicity data for Phthalate Substitutes”,U.S. Consumer Product Safety Commission，January 15,2010

[4] opinion on the safety of medical devices containing dehpplasticized pvc or other plasticizers on neonates andother groups possibly at risk, european commission Heslth and Consumer Protection Directorate-General,February 2008

[5] GB/T16886.17《醫療器械生物學評價 第17部分 可瀝濾物允許限量的建立》，中華人民共和國國家質量監督檢驗檢疫總局中國國家標準化管理委員會，2005年11月4日發布。

2013-12-10

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