GRP78在癌癥發(fā)展與治療中的研究進(jìn)展

文 雪

（湖北職業(yè)技術(shù)學(xué)院護(hù)理學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教研室，湖北 孝感432000）

0 前言

葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78），又名免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（Bip），被認(rèn)為是Hsp70家族的成員之一。GRP78的功能很多，作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一種應(yīng)激蛋白，在低糖、低Ca2+等應(yīng)激狀態(tài)下大量表達(dá)以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,延長細(xì)胞在各種有害因素刺激下的存活期。其功能涉及蛋白質(zhì)的正確折疊、組裝，促進(jìn)錯誤折疊的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行降解，維護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的平衡，以及通過對蛋白質(zhì)的構(gòu)型變化以參與生物信號傳遞旁路系統(tǒng)的構(gòu)筑。最近研究表明GRP78在細(xì)胞保護(hù)、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤發(fā)生發(fā)展以及腫瘤治療中發(fā)揮著重要的作用。在這篇綜述中，將討論GRP78在惡性腫瘤發(fā)展及治療中的作用。

1 GRP78是惡性腫瘤生存和發(fā)展的一個重要因素

葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白GRP78，也被稱為的BiP（免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白），于70年代末在無葡萄糖介質(zhì)中培養(yǎng)雞胚成纖維細(xì)胞的過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生。GRP78與熱休克蛋白70（Hsp70）家族具有高度同源性，被認(rèn)為是Hsp70家族的成員之一。GRP78的功能很多，作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一種應(yīng)激蛋白，在低糖、低Ca2+等應(yīng)激狀態(tài)下大量表達(dá)以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,延長細(xì)胞在各種有害因素刺激下的存活期[1]。其功能涉及蛋白質(zhì)的正確折疊、組裝，促進(jìn)錯誤折疊的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行降解，維護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的平衡，以及通過對蛋白質(zhì)的構(gòu)型變化以參與生物信號傳遞旁路系統(tǒng)的構(gòu)筑。

許多腫瘤細(xì)胞株，實(shí)體瘤以及人癌組織活檢標(biāo)本中GRP78的表達(dá)明顯升高，其中包括乳腺癌、肝癌、肺癌和前列腺癌。Reetkoomagi等研究證明，在人類非小細(xì)胞肺癌中，GRP78的水平明顯升高[2]；Ptricia等研究證實(shí)，在惡性乳腺腫瘤中，GRP78的表達(dá)明顯升高，而在良性乳腺病變中則未見GRP78的明顯升高，而且與低分期及雌激素受體陽性腫瘤相比，在高分期及雌激素受體陰性的腫瘤中，GRP78的高表達(dá)更為顯著[3]。高轉(zhuǎn)移性直腸癌細(xì)胞中GRP78的表達(dá)也明顯升高。

然而，為什么GRP78會在腫瘤細(xì)胞中被強(qiáng)烈誘導(dǎo)表達(dá)呢？對于腫瘤細(xì)胞來說，其生長的腫瘤微環(huán)境使其容易遭受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。腫瘤組織由于生長旺盛，常常使細(xì)胞處于一種相對血供不足的狀態(tài)，再加上腫瘤細(xì)胞糖酵解活性的增加，從而導(dǎo)致了糖饑餓、酸中毒以及嚴(yán)重缺氧等應(yīng)激條件的產(chǎn)生。而這些條件同時也是誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及激活GRP78啟動子的重要因素[4]。

現(xiàn)在研究證明，在許多的腫瘤細(xì)胞中GRP78的表達(dá)與腫瘤的惡性程度有關(guān)，而且，GRP78的表達(dá)有助于抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡[5]，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)展和耐藥性的產(chǎn)生，甚至誘導(dǎo)針對腫瘤細(xì)胞的免疫耐受。

2 GRP78在癌癥治療中的意義

現(xiàn)在腫瘤的靶向治療是一個研究的熱點(diǎn),現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，GRP78僅在某些腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)而在正常組織并不表達(dá),這為我們提供了一個腫瘤靶向治療的很好思路：可以把腫瘤細(xì)胞表面的GRP78作為藥物作用的標(biāo)記，將腫瘤細(xì)胞特異性殺傷[6]，GRP78是怎么樣從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜表面的，這一機(jī)制并不清楚,但是推測應(yīng)該和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留系統(tǒng)飽和，或是和腫瘤細(xì)胞的一種獨(dú)特適應(yīng)性機(jī)制有關(guān)。Mintz分析了腫瘤病人中體液性免疫反應(yīng)的抗原決定點(diǎn)，結(jié)果表明GRP78是一種腫瘤抗原?；谏鲜鼋Y(jié)果有學(xué)者設(shè)計(jì)了兩個具有GRP78結(jié)合基序的多肽，研究證實(shí)不管是體外實(shí)驗(yàn)還是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)它們都能夠特異性的瞄準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞。另外一個進(jìn)展是在前列腺癌細(xì)胞1-LN中蛋白酶抑制劑α2巨球蛋白（α2M）以受體識別的形式與細(xì)胞表面的GRP78結(jié)合后激活了致分裂信號途徑，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)而提高了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，所以阻止α2M與GRP78結(jié)合可能能夠抑制1-LN細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移的能力[7]。還有研究表明，膜表面的GRP78是類纖溶酶原的血管生成抑制Kringle5(K5)的受體[8]。K5可以阻斷GRP78抗凋亡的活性,促進(jìn)細(xì)胞的死亡。盡管K5的作用的主要靶點(diǎn)是促進(jìn)腫瘤生長的血管內(nèi)皮細(xì)胞，但是重組型K5可以促進(jìn)表面表達(dá)GRP78的纖維肉瘤的凋亡。所以原則上，現(xiàn)在還在臨床試驗(yàn)階段的這類藥物，應(yīng)該具有抗血管和抗腫瘤的雙重功能，而且對正常的組織和器官沒有影響。

3 GRP78作為腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物的功能

在人類許多腫瘤中，比如乳腺癌、肝癌、前列腺癌、結(jié)腸癌，GRP78的高表達(dá)往往和病理分期、易復(fù)發(fā)、預(yù)后不良等相關(guān)。但是在肺癌和纖維母細(xì)胞瘤中出現(xiàn)了完全不同的報(bào)道，需要進(jìn)一步研究。前列腺癌患者體內(nèi)如果高表達(dá)GRP78的抗體，則預(yù)示腫瘤的惡性程度很高[9]。

現(xiàn)在在乳腺癌患者當(dāng)中，只有兩種腫瘤標(biāo)記物用來預(yù)測患者輔助性治療的有效性,激素受體和Her2基因的表達(dá)。這些分子標(biāo)記物在避免無效治療當(dāng)中起到了很重要的作用。現(xiàn)在研究證明GRP78表達(dá)陽性的腫瘤對拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑耐藥。2/3的乳腺癌患者在治療前經(jīng)活檢證明都有GRP78的高表達(dá)，如果這些患者接受了以阿霉素為基礎(chǔ)的化療方案，則預(yù)示著會有很高的復(fù)發(fā)機(jī)率[10]。因此GRP78的陽性表達(dá)可以用以判斷哪些患者可以免于以阿霉素為主的化療方案的毒性。GRP78通過抑制BIK的活性,使雌激素受體陽性的乳腺癌細(xì)胞抗雌激素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡能力增強(qiáng)，所以GRP78還可以用來篩選哪些患者將會從抗雌激素治療當(dāng)中獲益[10]。盡管需要強(qiáng)調(diào)的是大多數(shù)的人類腫瘤的發(fā)生是一個復(fù)雜的過程，當(dāng)我們構(gòu)建模型預(yù)測結(jié)果時許多因素需要考慮，但是如果我們關(guān)GRP78的一些發(fā)現(xiàn)被證實(shí)，對乳腺癌患者的治療水平將進(jìn)一步提高，因?yàn)槲覀兛梢员苊庖恍颊邲]有益處的治療。這樣的方式同樣適用與其他種類的腫瘤的治療。

4 展望

腫瘤臨床治療當(dāng)中，如何消除殘存的腫瘤細(xì)胞仍然面臨著重大挑戰(zhàn)。GRP78在腫瘤方面研究的新進(jìn)展預(yù)示GRP78可以作為一種新的有價(jià)值的分子標(biāo)記物協(xié)助判斷腫瘤的預(yù)后,指導(dǎo)臨床治療。現(xiàn)有的發(fā)現(xiàn)也提出了一些新的問題,比如GRP78是否促進(jìn)了非腫瘤細(xì)胞的癌變過程？在某些腫瘤細(xì)胞中是不是存在一些適應(yīng)膜表面GRP78表達(dá)的機(jī)制？這些問題都有待進(jìn)一步研究。而最近建立起來的GRP78基因敲除模型為我們揭開這些謎底,進(jìn)一步深入了解GRP78在不同類型的腫瘤和其他人類疾病中發(fā)揮的作用提供依據(jù)。

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