亞臨床甲狀腺功能減退及甲狀腺自身抗體對輔助生殖技術妊娠結局的影響

姚玲女 林文琴

浙江大學附屬第一醫院生殖中心，浙江杭州 310003

非甲狀腺原因所致血清促甲狀腺激素 (thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高,而血清游離甲狀腺素(FT4)水平正常的情況，即為亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism,SCH)，發病率達2%～3%[1]，主要病因是自身免疫性甲狀腺疾病。近年來國內外研究證實，即使是SCH或甲狀腺功能正常的自身免疫性甲狀腺疾病,亦可引起自然流產、死胎、早產和胎兒發育異常等多種不良妊娠結局。筆者通過收集近年來對TSH及甲狀腺自身抗體水平的研究結果，就亞臨床甲狀腺功能減退對輔助生殖妊娠結局的影響作一綜述。

1 甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體

甲狀腺是人體最為重要的一個內分泌器官，產生和分泌甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)并受到下丘腦以及腺垂體所釋放的TSH調控，同時又反饋作用于下丘腦-腺垂體。妊娠期尤其是妊娠12周之前，胎兒不能自己產生TH，TH對胎兒大腦中樞發育非常重要。自身免疫性甲狀腺疾病（Autoimmune Thyroid diseases，AITD）是以甲狀腺自身相關抗原暴露激活的一種器官特異性自身免疫性疾病。甲狀腺過氧化物酶(TPO)和甲狀腺球蛋白(TG)為主要的甲狀腺自身抗原。甲狀腺過氧化物酶(throid peroxidas，TPO)是一種含有血色素輔基的膜結合糖蛋白，催化甲狀腺球蛋白上酪氨酸殘基的碘化以及碘化酪氨酸殘基的耦連，并最終生成T3、T4。抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）與之結合可導致TH合成減少。甲狀腺球蛋白(TG)是甲狀腺素合成的主要場所，與抗甲狀腺免疫球蛋白抗體(TgAb)結合后導致甲狀腺細胞破壞。以上兩種自身抗體是反映AITD的特異指標。

2 妊娠期甲狀腺的生理變化

妊娠期，為滿足母體及胎兒對FT3、FT4的需要，通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的自身調節，母體甲狀腺增大、血流增多、TH分泌增加。在妊娠早期，在高水平雌激素作用下，甲狀腺激素結合球蛋白（thyroxin binding globulin，TBG）合成增多，TBG 唾液酸的組分增加，TBG半衰期得到延長，在循環中升高[2]，游離TH下降，反饋刺激促甲狀腺激素（TSH）分泌。此外，妊娠初期胎盤分泌的絨毛膜促性腺激素(hCG)顯著增加，具有與TSH相似的α亞基位，從而刺激更多的TH合成分泌，反向抑制TSH分泌，降低了血清TSH水平。妊娠期的母體血容量增加相對稀釋了無機碘水平，而通過腎臟排泄的碘也增多，母體自身和胎兒發育對碘的更高需求，增加了甲狀腺的負荷。妊娠12周胎兒的甲狀腺開始攝取血清中的無機碘合成T4，建立起垂體門脈循環功能后胎兒對碘的需求，造成母體血清中無機碘水平下降，進一步增加孕婦甲狀腺的負擔。胎盤II型、III型脫碘酶使T3、T4互相轉化，其活性的增加也影響母胎TH的新陳代謝、分布和利用。

3 SCH對自然妊娠的影響

2011年美國ATA指南指出，孕12周前即妊娠初期母體血清TSH＞2.5mU/L可以診斷為SCH[3]。SCH及AITD患者多存在不孕風險。Hosoda等[4]發現，缺乏TH可根本性地導致生長遲緩的小鼠不孕，針對性地補充TH，可完全糾正其生長障礙及不孕。A-balovich等[5]研究顯示，SCH發生率在不孕婦女中要高于妊娠婦女組，且有統計學意義。育齡女性的AITD發病率為5%～10%，是男性的5～10倍。對不孕人群中AITD發病率的多數研究表明，甲狀腺自身免疫異常者明顯增多，尤其是患有子宮內膜異位癥或多囊卵巢綜合癥的女性[6]。TPOAb陽性婦女不孕的風險會顯著增高，尤其是子宮內膜異位癥所致的不孕，而子宮內膜異位癥已被證實與多種免疫改變有關。

SCH亦可增加產科并發癥的發生，如流產、早產、先兆子癇、低出生體重兒、胎盤早剝及胎兒死亡等，合并TPOAb陽性時這種風險更是增加。在SCH和（或）TPOAb陽性的婦女中，較高的TSH水平預示著增加的自然流產幾率[7]。王森等[8]發現合并SCH的孕婦，發生胎盤早剝的危險比正常孕婦的高2倍，具體機制可能與TH直接參與胎盤發育有關。

4 SCH對輔助生殖的影響

妊娠時由于母體內環境的變化，可使原存在的SCH轉變為臨床甲狀腺功能減低。妊娠期SCH的婦女發展為臨床甲狀腺功能減退的危險率為2%～5%/年,TSH水平越高，發生臨床甲減的幾率也越高，其中TPOAb陽性婦女的臨床甲減發生率更高。行輔助生殖技術（Assisted Reproductive Technology，ART）治療的女性體內由于雌激素、性激素結合球蛋白增加，與自然妊娠女性對體內TSH及TH水平的要求存在差別，孕前將體內TSH和TH調至一個合適的水平是必要的。

4.1 人工促排卵（COH）

在進行COH后，患者體內雌二醇（E2）明顯升高，同樣升高的還有血 TBG、TSH、總 T4、總 T3，而 FT4、LH 下降，FSH 無變化。COH時外源性HCG的應用，使HCG濃度升高，可產生類TSH作用，使FT4增加，這種機制可能在一定程度上會補充在甲狀腺功能正常婦女中COH時降低的FT4,但對于亞臨床甲狀腺功能減退的婦女，這種效果可能是相反的。

4.2 體外受精（In Vitro Fertilization，IVF）率

亞臨床狀態下可能會影響顆粒細胞對FSH的反應性，從而降低卵泡質量。國外學者研究發現行IVF治療的女性中TSH水平和卵細胞受精呈負相關，卵細胞受精失敗者，TSH水平顯著升高。Reh等[9]認為,TSH本身并不影響卵母細胞或受精，但TH的不足可能會影響兩者。張艷馨等[10]研究亦提示TSH水平與卵細胞受精無明確相關性。

4.3 IVF優胚率及妊娠結局

目前國內外尚缺乏大樣本的亞臨床甲減及AITD與IVF/ICSI妊娠結局相關性的研究。Bert Scoccia[11]等發現接受IVF治療的甲狀腺功能低下組即使接受了左旋甲狀腺素補充治療，優胚率、種植率、妊娠率、活產率仍明顯低于甲狀腺功能正常組。張艷馨等[10]研究發現，0.3～4.2 mIU/L的TSH水平對于IVF/ICSI-ET的妊娠結局無明顯影響，而bTSH水平＞2.7 mIU/L時,流產率呈上升趨勢,活產率相反。甲狀腺功能正常者胚胎植入不受抗體陽性的影響，但存在較高的流產率，予左旋T4治療后不能降低其流產率，提示流產與抗體陽性相關。患有AITD的女性妊娠后早期流產的風險增加 2～5 倍[6]。

5 SCH的篩查

臨床上普遍認可應對有甲減癥狀者進行妊娠篩查。部分臨床甲狀腺功能減退及SCH患者無任何自覺癥狀，僅有實驗室檢查存在甲減證據。Brent等[12]研究顯示，常規篩查TSH能幫助發現很多無癥狀卻有明顯甲減的孕婦，回顧性分析提示這些孕婦的后代智商＜85分的概率較正常孕婦的高2倍。Dosiou等[13]認為，篩查取TSH、FT4、TPOAb三項最佳，它們的異常均會對后代智力造成影響，最好在妊娠前8周或計劃妊娠前進行佳篩查，吸煙、壓力、運動等均影響篩查結果的準確性。因妊娠期可致甲狀腺功能發生生理性變化，判斷甲狀腺功能減退(包括臨床和SCH)，隨妊娠時間的不同，TSH界定值可能隨之改變。2005年美國甲狀腺協會(ATA)將2.5mU/L界定為妊娠早期母體血清TSH水平的保守上限值。國內分泌學會于2007年建議妊娠1～12周期孕婦的血清TSH水平應該維持在2.5 mU/L以下或在妊娠特異性TSH正常范圍以內，而妊娠13～27周、妊娠28～40周的TSH界值應用仍不統一。

綜上，SCH及AITD均對妊娠帶來負面影響，所以患SCH或AITD或其他自身免疫性疾病病史及家族史的不孕女性在行ART時，應積極應對甲狀腺功能減低的狀況，以提高妊娠成功率。

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