與大腸癌相關的VEGF的研究進展

孫 煒

遼寧省凌源市中心醫院，遼寧凌源 122500

大腸癌是一種常見的惡性腫瘤，近年來隨著飲食結構和生活習慣的改變，大腸癌的發病率呈上升趨勢及低齡化。本文就VEGF因子與大腸癌的發生、發展等方面予以綜述。

1 VEGF的結構

VEGF在也稱作VEGF-A，最先是在牛垂體濾泡細胞的培養液中提取得到的[1]，這種因子能促進血管內皮細胞的有絲分裂，故人們將其命名為血管內皮生長因子 （vascu1ar endothe1ia1growth factor，VEGF）。VEGF的編碼基因定位在第 6號染色體短臂（6p21.3）上，總長約為14kb[2]。VEGF結構概括地講是以二硫鍵連接的反平行同源二聚體結構，屬于一種糖蛋白。除了VEGF-A以外，人們還發現了 VECF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 及胎盤生長因子(P1acenta1growth factor，PIGF)，它們構成了VEGF家族。最近人們又發現了VEGF家族的新成員VEGF-F，其中人們研究最多的還是VEGF，因為它的特有結構決定了它和其它家族成員的不同，在人體的生理病理過程中發揮著重要功能，這在下文將被介紹。VEGF廣泛分布于人體的各種正常組織器官，同時也分布于多種腫瘤組織中。而VEGF家族中另外兩個比較重要的成員是VEGF-C和VEGF-D，它們和淋巴管生成有關。

2 VEGF的功能

VEGF主要的生物學功能有：①VEGF作用與血管內皮細胞使之分裂增生，這是VEGF最重要的功能，它不但作用于正常血管的內皮細胞，還作用與腫瘤血管的內皮細胞，這在腫瘤學的研究中意義重大；②促進血管內皮細胞的浸潤與遷移，介導新生血管生成；③VEGF除了促進血管內皮細胞分裂增生外，還誘導血管內皮細胞分泌各種蛋白酶，以此來降解細胞外基質，我們知道腫瘤細胞要從原發灶脫落并轉移，其中很關鍵的一步就是擺脫細胞外基質的屏障作用，從這個意義上來講，VEGF和腫瘤的關系不言而喻。同理，在生理或病理條件下血管內皮細胞要發生遷移，也需要先突破細胞外基質這一屏障，所以VEGF還介導新生血管生成；④VEGF能使微靜脈、小靜脈的血管通透性增加，據Brook等[3]報道：VEGF具有極強的增強血管通透性的能力，比組胺高50000倍。且不伴有肥大細胞脫顆粒，也不會被抗組胺藥物阻斷。研究發現在血管內皮細胞上存在一種囊泡小體 (Vesicu1o-vacuo1ar organe11e,VVO)，它們類似于血管內皮細胞上的窗子，而VEGF恰恰像開啟窗子的鑰匙，當VVO這個窗子開啟后，微靜脈、小靜脈的血管通透性將大幅度增加，血漿成分大量外滲。

通過VEGF的功能我們也能看出VEGF是非常重要的一種因子，因此人們對它的表達水平的調控也格外關心，學者們很早就發現缺氧是使VEGF表達水平增高的最重要的調節因素，Maxwe11等[4]研究證明：缺氧能誘導產生缺氧誘導因子（HIF），HIF可作為轉錄因子的亞單位，它和VEGF、VEGFR-1的啟動子區域結合后，能增強VEGF、VEGFR-1的轉錄活性，從而使VEGF、VEGFR-1的表達水平增加[5-6]。這一點對于腫瘤來說研究意義重大，眾所周知腫瘤生長迅速，很快會導致局部組織缺氧，而缺氧使VEGF表達水平增高，促進了腫瘤微血管的再生，從而使腫瘤組織獲得了更豐富的血供，進而腫瘤體積進一步增大，這樣就形成一個惡性循環。VEGF還接受許多調節因子的調控，而且生理條件下和病理條件下VEGF的調控機制也不同，所以VEGF的調控機制也是十分復雜的。

3 VEGF受體（VEGFR）的結構和功能

目前已知的VEGF家族受體主要有三種[7]：VEGFR-1(F1t-1)、VEGFR-2(KDR/F1k-1)及VEGFR-3(F1t-4)，它們都屬于酪氨酸蛋白激酶受體，均由三個區域構成：①單鏈跨膜區域；②含有酪氨酸蛋白激酶的胞內區域；③免疫球蛋白樣的胞外區域。VEGR-1是最重要的也是目前研究最多的VEGF受體，因為他和VEGF的親和力最強，VEGR-1廣泛表達與多種組織細胞，但主要是在血管內皮細胞中表達，它和VEGF結合后會抑制VEGF發揮功能，所以它能反向調節VEGF的功能，另外，VEGFR-1還能介導單核細胞遷移和維持造血干細胞穩定存活等生物學作用，VEGFR-1亦參與胚胎的血管形成，人們發現VEGFR-1缺陷型小鼠可因血管畸形發育而死亡[8]。VEGFR-2和VEGF結合后發揮正向調節作用，但它和VEGF的結合能力要比VEGFR-1弱得多。VEGFR-2通過它的細胞外免疫球蛋白樣區域和VEGF結合后形成共價二聚體，然后二聚體的酪氨酸激酶區域發生自身磷酸化參與細胞內信號級聯反應。VEGFR-3主要在淋巴管內皮細胞表達，可作為淋巴管的特異性標記物。另外VEGFR-3還在某些免疫細胞中表達。VEGFR-3可保證淋巴管內皮細胞穩定存活，并能促進淋巴管內皮細胞的增殖、遷移和腫瘤的淋巴結轉移也有關。

[1]金惠銘，盧建，殷蓮華，等．細胞分子病理生理學[M]．河南：鄭州大學出版社，2012:267．

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