細胞黏附分子在危重病微循環障礙中的作用＊

趙麗倩綜述 畢勝利審校

嚴重失血、失液、創傷、感染以及急性胰腺炎等致病因素引起的全身炎癥反應綜合癥（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）、多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）甚至多器官衰竭（Multiple Organ Failure，MOF）是導致患者死亡的重要因素［1］。在這一過程中，由于微循環障礙引起的組織低灌注，進而引起氧代謝異常和能量代謝障礙是危重患者發生MOF的關鍵環節［2］。因此，改善重癥患者的微循環灌注狀態成為搶救重癥患者的重要措施［3］。致病因素作用于機體后引起細胞黏附分子（Cell Adhesion Molecules，CAMs）過表達并釋放，介導白細胞與內皮細胞、血小板與內皮細胞黏附，成為除致病因素直接導致微循環障礙的又一關鍵靶點。干預CAMs表達成為改善微循環灌注狀態的關鍵措施［4］。目前，在CAMs的眾多家族中，與微循環障礙相關的CAMs主要集中在選擇素家族、免疫球蛋白超家族、整合素家族［5］。本文重點綜述CAMs在失血性休克、內毒素休克以及急性胰腺炎等危重病引起微循環障礙中的作用。

1 CAMs在失血性休克引起微循環障礙中的作用

各種原因引起的快速、大量失血導致的失血性休克，首先引起一系列神經內分泌反應，導致交感神經-腎上腺髓質系統興奮，引起微循環缺血，成為失血性休克早期微循環障礙的最主要因素；繼而引起CAMs過表達則成為引起微血流流速降低、增加血小板黏附、血流流變性異常、加重微循環障礙的重要原因［6］。在一項有關家兔產后出現失血性休克的研究中，發現細胞間黏附分子（Intercelluar Cell Adhesion Molecule，ICAM）-1高表達是加重微循環障礙及炎癥反應，最終引起急性肺損傷的關鍵因子［7］。Buerke等［8］的研究顯示，失血性休克液體復蘇后出現P-選擇素（血小板選擇素）過表達，引起了白細胞黏附，加重了微循環障礙；使用Na+／K+交換抑制劑Cariporide，在降低P-選擇素水平的同時，也降低了白細胞翻滾（從54.0±6.2／min降至2.4±1.0／min）、白細胞黏附（從6.3±1.9／高倍鏡視野降至1.2±0.4／高倍鏡視野）、白細胞滲出（從9.1±2.1／20個高倍鏡視野降至2.4±1.1／20個高倍鏡視野），可見P-選擇素過表達引起的白細胞流變行為在失血性休克后微循環障礙中有重要作用。趙克森等［9］的研究也表明，應用中藥虎杖苷可抑制失血性休克后血管內皮細胞的ICAM-1表達，從而減少白細胞黏附，改善微循環。

還有研究證實，失血性休克后CAMs過表達引起的白細胞黏附可介導炎癥反應的發生，使之成為加重微循環障礙的重要因素。van Meurs等［10］研究認為，失血性休克后內皮細胞活化引起的炎癥反應與ICAM-1、血管細胞黏附分子（Vascular Cell Adhesion Molecule，VCAM）-1、E-選擇素（內皮細胞選擇素）的過表達有關，而單純缺氧并不是引起CAMs過表達的原因，更重要的是與前炎癥的過度釋放有關。活體腸系膜微循環觀察顯示，失血性休克液體復蘇后，白細胞與內皮細胞出現明顯的黏附；同時，ICAM-1及P-選擇素過表達與肺組織白細胞翻滾、黏附、遷移密切相關［11］。

2 CAMs在內毒素休克引起微循環障礙中的作用

在多種原因引起的感染、腸源性細菌內毒素移位等導致內毒素休克的發展過程中，內毒素的主要致病成分脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）進入血液循環后，可直接引起血管內皮細胞表達并釋放大量CAMs，介導白細胞、血小板等有形成分與內皮細胞黏附，引起微循環障礙［5］。在LPS攻擊引起的內毒素休克小鼠模型上發現，LPS攻擊增加了血小板P-選擇素表達，促使血小板與血管內皮細胞黏附和血栓形成，導致了微循環障礙；進一步研究發現，P-選擇素與白細胞表面的選擇素配體結合所引起的白細胞與內皮細胞黏附，也可導致微循環障礙［12］。Eppihimer等［13］的研究表明，LPS攻擊可通過增加E-選擇素的合成，而引起白細胞與內皮細胞黏附；Shen等［14］研究證實LPS攻擊還可通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinases，MAPK）和c-Jun氨基末端蛋白激酶（c-Jun NH2-Terminalprotein Kinase，JNK）通路增加ICAM-1表達；Lin等［15］認為LPS活化MAPK及核轉錄因子κB（NF-κB），增加了VCAM-1表達，最終引起白細胞與血管內皮細胞黏附，加重微循環障礙和炎癥反應。

鑒于CAMs在內毒素休克引起微循環障礙中的關鍵作用，有學者應用一系列抑制CAMs表達的干預措施，有效地改善了內毒素休克導致的微循環障礙。（1）應用CAMs抗體干預CAMs表達取得了一定的效果。應用P-選擇素抗體能減少小腸微血管內血小板、單核細胞的黏附［16］；應用E-選擇素的單克隆抗體可降低白細胞的滾動率［17］；應用L-選擇素（白細胞選擇素）抗體可抑制LPS與白細胞上的L-選擇素結合［18］；應用VCAM-1抗體也能抑制中性粒細胞黏附、聚集。從而改善微循環障礙［19］，有利于組織器官供血，減輕器官損傷。（2）敲除相關CAMs基因表達可發揮良好的作用。有實驗發現，L-選擇素缺陷小鼠在遭受LPS攻擊后的白細胞黏附能力較非缺陷小鼠下降［20］；敲除ICAM-1基因能顯著降低LPS攻擊小鼠白細胞在肺組織的浸潤程度以及肝臟損害程度，改善微循環和組織灌注［21］。（3）干預CAMs表達的一些措施也能發揮較好的作用。研究表明，中藥虎杖苷可抑制LPS導致的血管內皮細胞的ICAM-1表達，減少白細胞-內皮細胞黏附［9］；將外源正常淋巴液輸入內毒素休克大鼠，可降低血漿P-選擇素、ICAM-1水平，改善白細胞的流變行為，減少白細胞在腸系膜微血管內黏附的數量，改善腸系膜微循環［22］，提高肝、腎等重要器官的血液灌注量［23］，同時降低肺、腎、肝組織ICAM-1含量，減少扣押于組織器官的白細胞數量［24］。（4）苯基甲硫咪唑（Phenylmethimazole）可通過抑制ICAM-1、VCAM-1表達水平而減輕炎癥反應［25］。

3 CAMs在急性胰腺炎引起微循環障礙中的作用

多種原因引起的急性胰腺炎是臨床上常見的消化系統危重病之一，病死率居高不下。由于胰腺組織細胞壞死引起大量組織蛋白酶釋放入血是引起其它系統或器官損傷的重要原因，其它相關因素所致血管內皮細胞損傷、微循環障礙、組織低灌注也是引起組織細胞損傷的重要因素，CAMs在這一過程中也扮演著重要的角色。

Liu等［26］通過急性胰腺炎大鼠模型發現ICAM-1的基因表達在1h后開始上升，到9h達到高峰，同時伴隨著全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積、紅細胞脆性等的顯著升高，肺含水量和毛細血管通透性也顯著升高，表明ICAM-1的高表達與急性胰腺炎發展進程中的血液流變性異常、微循環障礙以及急性肺損傷密切相關。Zhang等［27］綜述了ICAM-1在急性胰腺炎引起急性肺損傷中的作用，認為ICAM-1高表達是急性胰腺炎發生后白細胞黏附于肺組織、引起肺微循環障礙和炎癥級聯反應，甚至導致急性呼吸窘迫綜合征、MOF的關鍵因素；應用ICAM-1單克隆抗體對急性胰腺炎引起的肺損傷具有良好的干預作用。Lau等［28］的研究也表明，在連續腹腔注射哇皮素誘導急性胰腺炎小鼠進程中，胰腺組織E-選擇素、P-選擇素、ICAM-1、VCAM-1的 mRNA表達均升高，肺組織E-選擇素、P-選擇素、ICAM-1的mRNA表達上調；活體胰腺微循環觀察發現大量白細胞在微血管內黏附；特異性神經激肽-1受體拮抗劑CP-96，345在降低這種白細胞黏附的同時，也降低胰腺組織的E-選擇素、P-選擇素以及肺組織的E-選擇素、P-選擇素、ICAM-1的表達。

針對CAMs，改善急性胰腺炎后的微循環障礙、抗炎、連續性靜脈血液濾過等多靶向治療均有利于改善急性胰腺炎患者的生存率，減少并發癥［29］。在最近的一項實驗研究中，Werner等［30］應用兩種多靶向治療方案，包括抑制組織蛋白酶活性、抑制自由基損傷和血小板活化，給予右旋糖苷、乙酰半胱氨酸，并聯用L-精氨酸、抗ICAM-1抗體等，均有效改善了患者的微循環灌注狀態，有效降低了死亡率。

4 小結

上述研究表明，在失血性休克、內毒素休克、急性胰腺炎等危重病的發展進程中，均出現了CAMs過表達，這是致病因素導致微循環障礙、引起組織低灌注的重要機制之一。拮抗CAMs的相關防治措施，可有效減輕失血性休克、內毒素休克、急性胰腺炎等危重病引起的白細胞黏附、血小板黏附，改善微循環障礙、血液流變性異常以及炎癥反應。但是，拮抗CAMs與引起炎癥級聯反應的多種因素之間的關系有待進一步觀察，并需加強關鍵環節、有效藥物，多靶點抗CAMs研究，相關實驗研究的成果也應盡快轉化應用于臨床。

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