替羅非班治療后循環進展性卒中的效果及安全性

寧 群，王玉斌

后循環梗死的死亡率高，致殘程度重，尤其是后循環的進展性卒中，預后不良者高達70%［1］。對于進展性卒中，目前并無可靠有效的治療方法，現有的方法有雙抗、抗凝、降纖或幾種方法聯合治療，但效果仍不理想［2］。鹽酸替羅非班是新型的抗血小板藥物，在冠心病的治療中，有肯定的療效，取得了循證醫學證據，但在缺血性腦血管病治療中的應用研究報道并不多見，較心血管病的成熟經驗比，在腦血管病的應用研究剛剛起步［3，4］。筆者對12例后循環進展性卒中患者應用鹽酸替羅非班治療，觀察其臨床療效和安全性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2010年—2012年04月符合進展性卒中診斷標準確診為后循環缺血，在96 h內仍不斷進展，NIHSS（美國國立衛生研究院卒中量表）評分加重2分［5］的后循環缺血患者24例；男16例，女8 例；年齡 44～77 歲，平均（59±9．6）歲。分為替非羅班治療組和常規治療組各12例。兩組年齡和性別上無統計學差異。所有患者均行頭部MRI或CT檢查，20例行腦血管檢查，其中MRA 16例，CTA 2例，DSA 8例。

1．2 方法 常規治療組12例：氯吡格雷75 mg＋阿司匹林100 mg＋低分子肝素5000 U皮下注射2次／d；替羅非班治療組12例：在常規治療方法的基礎上，加用鹽酸替羅非班（遠大醫藥中國有限公司，國藥準字H20041165）靜脈緩慢泵入，替羅非班應用時間48 h內5例，72 h內5例，72 h后2例。NIHSS起始評分點：根據臨床癥狀加重，診斷為進展性卒中時開始計分，治療后7、30 d再次行NIHSS評分（如患者病死，則不再參與評分）。替羅非班治療組要征得患者或家人同意，簽署知情同意書。給藥方法：先給予 0．4 μg／kg·min 的負荷量 30 min，再以微量泵以 0．1 μg／kg·min 的量維持治療 3 d。如出現嚴重的出血并發癥，隨時停藥。

1．3 統計方法 SPSS統計軟件分析，治療前后實驗結果用均數±標準差表示，組間比較用t檢驗，P＜0．05表示差異有統計學意義。

2 結 果

替非羅班治療組和常規治療組治療前患者的NIHSS評分分別為（12．2±6．6）vs（11．5±6．8），兩組比較無統計學差異。治療7 d后兩組分別為（9．8±5．3） vs（11．3±4．8）；治療 1 個月分別為（8．4±6．5） vs（10．1±3．8），兩組比較有統計學差異（P＜0．05）。替非羅班治療組重殘1例，為不全閉鎖綜合征，病死2例；常規治療組病死2例，完全閉鎖綜合征1例。病死和重殘患者的血管檢查顯示均為椎－基底動脈重度狹窄或閉塞。

不良反應：替非羅班治療組2例牙齦出血，1例血尿，無顱內或消化道出血，常規治療組1例消化道出血。

3 討 論

本試驗為一小樣本的單中心病例觀察，入組人數為24例，從試驗結果看，在應用替羅非班后神經系統的進展性損害得到了控制，預后也得到了改善，說明替羅非班對后循環的進展性卒中是有效的。該藥在缺血性卒中的應用研究并不多，國外在腦血管病血管急診開通中聯用RT－PA和替羅非班取得了良好的效果，國內也有學者觀察了替羅非班對進展性卒中的療效，但應用到后循環的進展性卒中未見報道［6，7］。因此本文的臨床觀察就著眼于這一領域。鹽酸替羅非班為一種可逆性非肽類血小板表面糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑，為一種新型的抗血小板藥物，能阻斷引起血小板聚集的最后通路，抗血小板的作用更強；而阿司匹林和氯吡格雷只能分別阻止血小板活化的其中一條途徑，這可能是替羅非班臨床療效好的基礎［3］。

替非羅班治療組和常規治療組中重度致殘例數和病死例數基本一致，而腦血管檢查顯示這些患者均存在嚴重的椎－基底動脈狹窄或閉塞，反映了替羅非班對大動脈狹窄療效欠佳。Philipps等［5］在應用替羅非班治療35例進展性卒中的臨床觀察中也發現了這一現象，替羅非班對小血管閉塞組的療效要好于大血管閉塞組。而在對急性心肌梗死的研究中也同樣發現替羅非班對微小血栓阻塞遠端微血管效果較好［8］。這些證據也提醒人們，對進展性卒中患者，要盡快對腦血管的狀態進行評估，對大血管重度狹窄的患者，也許行血管機械開通或取栓是更佳的選擇。

安全性的觀察中，替非羅班治療組中有2例牙齦出血，1例血尿，沒有致命的消化道出血和顱內出血。Siebler等［9］的一項多中心研究也證實替羅非班在腦梗死治療中應用的安全性。目前研究主要觀察的是替羅非班單用或與抗凝、單抗及溶栓藥物聯用的安全性［7，9］。本文試驗觀察不同于其他報道的是雙抗加抗凝的基礎上再加替羅非班。從本文的小樣本病例看，未發現致命性出血，也反映了該藥的安全性。

該試驗的缺憾之處有兩點：①實驗分組無法做到完全隨機：因患者能否接受在雙抗的基礎上加用替羅非班而致的出血風險，取決于患者及家人的意愿，因此分組不能完全隨機；②觀察的患者數受限：因是單中心研究，且局限在后循環的進展性卒中范圍，因此患者數受到限制，沒有足夠的患者數再進一步細分亞組，進行大動脈病變組和小動脈病變組的比較分析。

總之，筆者的觀察表明，替羅非班對后循環進展性卒中治療是有效的，可能對小血管硬化導致的更有效，對大血管狹窄或閉塞效果欠佳。對于后循環進展性卒中患者，建議及早進行腦血管評價，對于大血管無明顯狹窄患者可加用替羅非班治療，而對大血管狹窄患者也許血管機械開通或取栓手術會是更好的選擇。

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［9］ Siebler M，Hennerici MG，Schneider D，et al．Safety of Tirofiban in acute ischemic stroke：the SaTIS trial［J］．Stroke，2011，42（9）：2388－2392．