腎綜合征出血熱連續性腎臟替代治療及肝素抗凝的應用研究

杜 虹，李 璟，鄭 榮，韓麗萍，雷紅麗，賈戰生，白雪帆

腎綜合征出血熱連續性腎臟替代治療及肝素抗凝的應用研究

杜 虹，李 璟，鄭 榮，韓麗萍，雷紅麗，賈戰生，白雪帆

目的分析腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)患者連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)及CRRT中肝素抗凝的應用情況。方法 對我中心2008年1月—2012年8月住院的346例HFRS患者的臨床資料進行回顧性分析。結果 輕、中型患者均未行CRRT。危重型患者CRRT治療率和重疊期時初始CRRT治療率明顯高于重型，而間斷性血液透析治療率低于重型患者(P＜0．01，P＜0．05)。11例重型患者和48例危重型患者行CRRT，70次肝素抗凝中有16次考慮抗凝誘發加重機體出血，2次考慮抗凝后期出現管路凝血;33次無肝素化治療中均未誘發加重機體出血，有4次在治療后期出現管路凝血。結論 CRRT已廣泛應用于危重型HFRS患者的救治，應結合疾病自身的臨床特點，合理地選擇肝素抗凝與無肝素化治療策略。

連續性腎臟替代治療;腎綜合征出血熱;抗凝;間斷性血液透析

腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由漢坦病毒引起的以發熱、出血及腎臟損害為特征的一類自然疫源性疾病［1］。我國是HFRS的高發區，陜西西安更是HFRS的重災區，近 5年來感染病例有逐年上升的趨勢［2-3］。HFRS具有全身炎性反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的基本病理生理學特征，病程中的低血壓具有典型膿毒癥分布性休克的特點。重癥HFRS患者病程中更易合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、呼吸衰竭、彌漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等致死性并發癥。連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)目前已成為重癥監測單元(intensive care unit，ICU)中膿毒癥合并AKI患者的主要支持治療手段［4］。大量研究已證實，CRRT可穩定膿毒性休克患者的血流動力學狀態，更好地糾正機體水、電解質及酸堿平衡紊亂，清除炎性介質，減輕水負荷及為營養支持提供空間［5-6］。抗凝作為CRRT操作中的重要環節，需結合疾病自身特點，遵循個體化原則，適時合理地調整抗凝劑劑量［7-8］。基于此，本研究對我中心HFRS患者CRRT及CRRT中肝素抗凝的應用情況進行回顧性分析，以探索適合HFRS患者CRRT中的肝素抗凝策略。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 隨機收錄我中心2008年1月—2012年8月住院的346例HFRS患者的臨床資料，所有患者出血熱特異性抗體IgM和IgG均陽性;剔除患有其他腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、血液性疾病、自身免疫性疾病、病毒性肝炎患者。參照HFRS臨床分型標準，將患者分為輕、中、重及危重型［9］。

1.2 血液凈化模式 目前主要有兩種血液凈化模式在我中心廣泛開展:連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)和間斷性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)。結合我國ICU中的血液凈化指南［10］，對血流動力學不穩定，伴有多臟器損傷、ARDS、肺水腫、嚴重電解質紊亂、腦病和AKI的危重型HFRS患者首選CRRT;對血流動力學穩定，潛在并發癥少的危重型HFRS患者開展IHD治療。當然在實際治療過程中，有部分危重患者因受入院時疾病嚴重性、患者及家屬治療的主觀意愿(在治療知情同意書上簽字)、經濟因素等多方面影響，未能行RRT，僅給予保守治療。

1.2.1 CRRT:CRRT患者均行股靜脈雙腔導管置管。在一些危重患者CRRT中定期更換導管。導管平均留置時間為12 d。所有CRRT患者使用PRISMA持續性血液凈化儀。血濾器:AN69;體外環路:M100。置換液配制均使用Port處方，碳酸氫鹽緩沖置換液與其他液體分別輸入。大部分患者急性期時行晝夜CRRT(24 h)，尤其針對存在重疊期的患者，模式均為持續性靜－靜脈血液透析濾過(continuous venous－venous hemodiafiltration，CVVHDF)，置換速率為25～35 ml/(kg·h)，濾器及環路每24 h更換1次。

1.2.2 IHD:IHD患者均行股靜脈雙腔導管置管，并應用血液透析儀治療。血濾器:ployflux 17L(Gambro Dialysatoren GmbH)。透析液流速為400～600 ml/min。所有患者應用碳酸氫鹽透析液，均使用低劑量普通肝素抗凝或無肝素化抗凝，根據患者病情，透析4～6 h/次，期間密切監測部分活化凝血酶 時 間 (activated partial thromboplastin time，APTT)、血小板等。

1.3 CRRT肝素抗凝劑量設定 參考國內ICU中血液凈化指南標準［7］，所有患者上機前對濾器及管路進行普通肝素預充。設定肝素預沖量:5000～10 000 U。結合HFRS疾病的自身臨床特征，我中心將治療前血小板計數＞50×109/L，APTT＜正常高值1．2倍，無嘔血、便血、咯血、穿刺部位大片瘀斑、氣管切開處滲出等活動性出血的證據定義為無明顯出血傾向的患者，此類患者治療中普通肝素的負荷量設定為5～10 U/kg，維持量為5～10 U/(kg·h);將血小板計數在(30～50)×109/L，APTT在正常參考值，無前述活動性出血證據的患者定義為有出血傾向的患者，此類患者在密切監測凝血、血常規等指標的前提下，將普通肝素負荷量設定為5 U/kg，維持量為5 U/(kg·h);將血小板計數 ＜30×109/L，或APTT≥正常高值1．5倍，或血小板計數在(30～50)×109/L，APTT在1．2～1．5倍正常高值，或有前述活動性出血的明確證據的患者定義為有明顯出血傾向的患者，此類患者行無肝素化治療并定期行生理鹽水沖管。

1.4 觀察指標 觀察HFRS患者CRRT的應用情況，比較重型與危重型患者CRRT治療率、重疊期時初始CRRT治療率及IHD治療率;觀察CRRT中應用肝素抗凝與無肝素化治療誘發加重機體出血與管路凝血的情況。

1.5 統計學分析 應用SPSS 17．0軟件進行數據統計，Excel 2003(Microsoft)作圖表。計量資料用均數±標準差(±s)表示，行單因素方差分析，正態分布資料應用t檢驗，非正態分布資料應用非參數Mann-Whitney U檢驗;計數資料以率(%)表示，應用χ2檢驗，α=0．05為檢驗水準。

2 結果

2.1 HFRS臨床分型與預后 納入的346例HFRS患者中，輕型77例，中型113例，重型85例，危重型71例。死亡26例，均為危重型患者，住院病死率為7．5%。

2.2 CRRT在HFRS患者中的應用 輕型患者中僅1例行IHD，無CRRT病例;中型患者中33例行IHD，無CRRT病例;重型患者中有72例(84．7%)行血液凈化治療，其中 IHD 61例(71．8%)，行CRRT 11例(12．9%);危重型患者中有63例行血液凈化治療(88．7%)，其中 IHD 15 例(21．1%)，行CRRT 48例(67．6%)。危重型患者CRRT治療率顯著高于重型患者，而IHD治療率顯著低于重型患者(χ2=49．157，P ＜ 0．01;χ2=39．705，P ＜ 0．01)。危重型患者重疊期初始 CRRT治療率為50．0%(24/48)，重型患者為9．1%(1/11)，兩者比較差異有統計學意義(χ2=39．705，P=0．032)。

2.3 CRRT肝素抗凝與無肝素化的風險 11例重型和48例危重型HFRS患者在治療中行CRRT，其累計開展次數為103次，包括70次行肝素抗凝，33次行無肝素化治療。肝素抗凝中有16次考慮抗凝誘發加重機體出血，2次考慮抗凝后期出現管路凝血;無肝素化治療中均未誘發加重機體出血，有4次在治療后期出現管路凝血。

3 討論

本研究觀察到，輕型 HFRS一般不需要行CRRT，少數中型患者行IHD治療。結合HFRS的病理生理學特征，輕型患者多會從發熱期直接過渡到移形期或多尿期，AKI程度很輕;中型患者低血壓休克期短，經擴容及對癥支持治療后，機體血流動力學相對穩定，部分患者少尿期會出現AKI，但多無心、肺、腦等合并癥。應用IHD治療可使腎臟功能逐漸恢復，且可節約醫療成本，減輕患者經濟負擔。

本研究觀察到，危重型患者CRRT治療率明顯高于重型，出現重疊期的危重型患者初始CRRT率也明顯高于重型患者。分析原因為:重型與危重型HFRS患者病程中多存在明顯的低血壓休克，AKI重。危重型患者急性期多出現三期重疊，易合并急性非心源性肺水腫、ARDS、腎性腦病、多臟器出血等并發癥，如不給予積極治療，部分患者最終可死于DIC和MODS。鑒于CRRT具有穩定機體血流動力學狀態，清除炎性介質及代謝產物，保證有效營養支持，糾正嚴重電解質紊亂等多方面優點［11-12］，其在我中心已廣泛應用于危重型HFRS患者。但筆者認為，CRRT只是治療重癥HFRS的措施之一，只有通過密切監測患者病情并積極開展RRT聯合無創或有創機械通氣，血流動力學指導下合理擴容，有效營養支持及醫護人員的精心護理，才可能最終改善患者的總體預后。當然，影響HFRS患者預后的因素多種多樣。在實際診療當中，我們需要評估患者入院時疾病嚴重程度，家屬主觀治療意愿及經濟因素等對預后的影響。

HFRS除具有膿毒癥一般的病理生理特點外，也具有其自身獨特的病理生理學特點［13-16］，如陜西關中地區是野鼠型出血熱的高發地區，感染的患者病程中膿毒性休克的程度遠遠重于其他致病菌［2，17］。危重型 HFRS多發，急性期可出現明顯的類白血病反應，伴有明顯的血漿滲漏，全身毛細血管通透性的增加，并常伴有血小板的明顯降低，故患者發生多臟器出血和DIC的概率會大幅增加［4，18-19］。目前認為，HFRS血小板降低的機制主要包括:血小板的消耗、破壞增加和血小板本身的功能缺陷［20-21］。普通肝素因其價格低廉，易監測，目前仍是國內最常使用的血液凈化抗凝劑。但普通肝素也有其自身的缺點，如肝素誘導的血小板減少、全身抗凝過量可誘發加重機體出血［7-8］。在CRRT中合理的肝素抗凝可有效降低管路凝血的風險，但在實際臨床應用中，肝素的使用仍會受到疾病自身特點、醫師對病情的判斷等多種因素的影響，因此應評估血小板、APTT、活化凝血時間(activated coagulation time，ACT)、國際標準化比值 international normalized ratio，INR)等［22］。據我們所知，一項規范化的ICU中CRRT肝素抗凝路線圖［7］，已逐步在英國國內多家公立醫院ICU中普及推廣。

結合國內的相關血液凈化治療指導意見［10，23］，及HFRS疾病本身的特點，我們中心也對CRRT肝素抗凝的劑量進行了量化，但在實際操作中，仍有少數患者在治療中出現肝素抗凝誘發的機體出血，或因無肝素化引起管路凝血，給下一步治療增加了難度。目前國內外尚無針對HFRS的血液凈化抗凝指南，國外制定的ICU中CRRT肝素抗凝策略是否同樣適用于 HFRS［7，24-28］，HFRS 患者 CRRT 中應用枸櫞酸鈉局部抗凝的利弊，提出并制定適合于我國國情的危重HFRS血液凈化抗凝標準，都將是我們未來研究的方向。

本研究仍有一些局限性。首先，作為回顧性研究，納入的樣本數仍相對較少;其次，由于缺乏針對HFRS血液凈化的抗凝標準與指南，臨床中CRRT及其抗凝方案的制定在一定程度上仍受到人為因素的影響，如醫師診療的主觀性差異和患者的病情變化，而這些都可能會直接或間接地影響患者的預后，并增加CRRT抗凝中出血或管路凝血的風險。

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App lied Research of Continuous Renal Rep lacement Therapy and Heparin Anticoagulation in Patientswith Hemorrhagic Fever and Renal Syndrome

DU Hong，LIJing，ZHENG Rong，HAN Li-ping，LEIHong-li，JIA Zhan-sheng，BAIXue-fan(Diagnosis and Treatment Center for Communicable Diseases，Tangdu Hospital，Fourth Military Medical University of PLA，Xi＇an 710038，China)

ObjectiveTo analyze the continuous renal replacement therapy(CRRT)and heparin anticoagulation in application of patientswith hemorrhagic fever and renal syndrome(HFRS)．MethodsClinical data of346 inpatients with HFRSduring January 2008 and August2012 was retrospectively analyzed．ResultsCRRTwas notapplied in patientswith mild ormoderate-type HFRS．Compared with those in severe-type patients，the CRRT cure rate and incipient overlapping phases of CRRT cure rate were significantly higher，while the cure rate of intermittent hemodialysis was lower in critical-type patients(P ＜0．01，P ＜0．05)．Eleven severe-type patients and 48 critical-type patientswith HFRS were treated with CRRT，and of the 70 times of CRRT treated with heparin anticoagulation，16 times of hemorrhagewere considered of being induced by heparin anticoagulation，and 2 times of channel blood clotting were considered in later stage of anticoagulation;of the 33 times of CRRT without heparinization，there were 4 times of channel blood clotting．ConclusionCRRT has been widely used in critical-type patientswith HFRS．The heparin anticoagulation and no anticoagulant strategies should be rationally used according to the clinical characteristics of the disease．

Continuous renal replacement therapy;Hemorrhagic fever with renal syndrome;Anticoagulation;Intermittent hemodialysis

R512．8

A

2095-140X(2014)04-0046-04

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．04．014

國家重大基礎理論研究發展(973)計劃項目(2012CB518905);“十二五”國家科技重大專項(2013ZX10004609)

710038西安，第四軍醫大學唐都醫院傳染病診療中心

白雪帆，E-mail:xfbai2011@163．com;賈戰生，E-mail:jiazsh@fmmu．edu．cn

2013-12-27 修回時間:2014-01-28)

腫瘤基礎與臨床
·論著·