Miller-Fisher綜合征的臨床特點：22例病例分析及文獻回顧

楊永 立偉 陳念東 張雪玲 董釗

吉 蘭 - 巴 雷 綜 合 征（Guillain-Barré syndrome，GBS），又稱急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病（acute inflammatory demyelinating polyneropathy， AIDP）， 是周圍神經及神經根脫髓鞘病變和小血管炎癥細胞浸潤為病理特點的自身免疫性周圍神經病[1]。Miller-Fisher綜合征是GBS的一種特殊類型或變異型。1956年由Fisher首先報道了3例出現共濟失調、腱反射減退、眼外肌麻痹的患者，并將其視為一種獨立的疾病類型[2]。此后的文獻多數將此三聯征作為Miller-Fisher綜 合 征（Miller-Fisher Syndrome， MFS）典型的臨床表現。后續研究已證實MFS和GBS的發病機制有共同之處，但二者之間仍有所區別，尤其是感覺神經系統和中樞神經系統受累在MFS中更為常見。MFS臨床表現復雜，可表現為典型的三聯征，也可有多種變異型，并且可與肢體無力同時存在。MFS在臨床中較為少見，因其表現復雜，診斷存在一定難度。本文將對22例MFS患者的臨床資料進行分析總結并回顧文獻，進一步探討其病因、發病機制、臨床特點及預后，以提高對本病的認識和診斷水平。

1 臨床資料

收集2005年2月-2011年2月在解放軍總醫院神經內科住院治療，資料完整，符合Miller-Fisher綜合征診斷的22例患者的臨床資料進行回顧性分析。入組患者中男12例，女10例。發病年齡12~67歲，平均（38.3±12.7）歲；患者住院天數為5~26 d，平均（15.4±4.6）d。整理并分析所有患者的發病誘因、臨床表現、輔助檢查、治療及預后，出院后繼續門診或電話隨訪。

2 結果

2.1 臨床特點 前驅癥狀：22例患者中發病前3~4周有上呼吸道感染癥狀者4例，有腹瀉病史者5例，無明顯誘因者13例。所有患者均呈急性或亞急性起病。臨床表現：視物成雙21例（95.5%），行走不穩21例（95.5%），四肢麻木14例（63.6%），眩暈12例（54.5%），四肢無力10例（45.5%），頭痛7例（31.8%），眼眶痛4例（18.2%），聲嘶2例（9.1%），吞咽困難1例（4.5%），飲水嗆咳1例（4.5%）。神經系統體征：腱反射減弱或消失22例（100%），共濟失調21例（95.5%），全部眼外肌麻痹21例（95.5%），部分眼外肌麻痹13例（59.1%），水平眼震5例（22.7%），瞳孔散大3例（13.6%），單側面神經麻痹1例（4.5%）。

2.2 輔助檢查

2.2.1 實驗室檢查 22例患者均在發病2周后行腰穿行腦脊液檢查，結果示蛋白水平增高者16例（蛋白水平0.48~1.8 g/L），其余6例正常范圍；所有患者的腦脊液細胞數均在正常范圍或輕度增高，符合蛋白-細胞分離表現，氯化物水平正常，常規涂片未發現病原菌感染。

2.2.2 電生理及影像學檢查 所有患者均接受肌電圖檢查，結果示12例（54.5%）患者出現不同程度的神經根及周圍神經受損表現，主要表現為運動神經傳導速度減慢，復合肌肉動作電位降低，F波出現頻率降低或潛伏期延長。12例行CT檢查，9例行顱腦MRI檢查，結果均未見異常。

2.3 治療及預后 所有患者確診后均給予靜脈免疫球蛋白注射（intravenous immunoglobulin， IVIG）治療，劑量0.4 g/（kg·d）；同時予激素沖擊治療，具體用藥及用法為：甲潑尼龍注射液，1000 mg/d，iv.gtt，3 d；500 mg/d，iv.gtt，3 d；80 mg/d，iv.gtt，2 d；隨后改為口服潑尼松50~60 mg/d，以后每周遞減5 mg，直至停藥。治療過程中輔以維生素B1、甲鈷胺營養神經治療，同時注意補鉀，補鈣及保護胃黏膜以預防激素治療的副作用并予對癥支持治療及康復訓練。經治療后9例痊愈，未遺留任何癥狀，查體無陽性體征；其余13例病情明顯好轉，僅遺留輕微的行走不穩或者復視癥狀，對日常工作及生活基本無影響。

3 討論

Miller-Fisher綜合征的發病機制尚不清楚，GBS和MFS的發病過程有相似的免疫學機制，二者同屬于炎性脫髓鞘性多發性神經病的范疇。MFS作為GBS的一種特殊類型，占所有GBS的17.5%[3]。近年的研究發現GBS和MFS患者體內均有抗神經節苷脂抗體（GM1）滴度明顯升高，其中GQ1b為MFS相對特異性的抗體，該抗體與眼外肌麻痹和共濟失調的發生有關[4]。GQ1b抗體滴度可在一定程度上反應MFS病情的嚴重程度。因此，有研究推測GQ1b抗體可能是導致Miller-Fisher綜合征發病，尤其是眼外肌麻痹的關鍵因素[5]。抗GQ1b抗體IgG包括GQ1b、GT1a、GM1b、cGD1a、GalNA、GD1b等，其中GQ1b/GM1，GQ1b/GD1a復合體可直接影響周圍神經的傳導速度，并引起嚴重的神經功能受損[6]。抗GQ1b抗體見于90%以上的MFS患者，但抗GQ1b抗體不出現于其他類型的GBS，因此抗GQ1b抗體可能是MFS特異性抗體；空腸彎曲桿菌感染與該抗體的產生有密切關系，在MFS患者血清中可分離到空腸彎曲桿菌，并且抗空腸彎曲桿菌的單克隆抗GQ1b抗體水平上升，實驗發現這種單克隆抗體能夠阻斷神經肌肉傳遞[7]。但GQ1b只是MFS相對特異性的抗體，該抗體也可見于Bickerstaff腦干腦炎等其他疾病，單憑抗體不能診斷MFS[8]。

目前認為Miller-Fisher綜合征為急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病（AIDP）的變異型，約占所有AIDP患者的5%。多數學者認為Miller-Fisher綜合征的診斷標準如下：（1）急性或亞急性起病，發病前多有上呼吸道或消化道感染的前驅癥狀，以青壯年多見；（2）感覺障礙輕，有或沒有手套樣、襪套樣感覺障礙，同時可伴有Ⅶ、Ⅵ、Ⅹ腦神經損害；（3）腦脊液多有蛋白-細胞分離現象，且于發病后第2~3周時最為明顯，常為免疫球蛋白升高，但無蛋白-細胞分離現象者亦不能除外該診斷；（4）肌電圖檢查呈神經性損害，神經傳導速度減慢，F波消失或潛伏期延長[9]。應該注意的是雖然文獻報道多數MFS患者有前驅癥狀，但本組病例中，有前驅癥狀的僅9例，此結果與以往研究有所不同，這可能與本組病例數量較少有關；因本研究為回顧性分析，所以也不能除外患者的回憶偏移。本組MFS患者除了有典型的共濟失調，腱反射減退和眼外肌麻痹的三主征外，還出現頭痛、聲音嘶啞、吞咽困難、四肢麻木、無力等不典型的臨床表現。查體可見瞳孔改變、球麻痹和周圍性面癱等。國外文獻曾有過類似報道，并認為這可能是MFS不典型的臨床表現[10]。但此類癥狀在國內MFS相關文獻中較少被提及，本研究是國內為數不多的報道此類MFS不典型癥狀的臨床研究。

MFS臨床表現多樣，既可以有典型的“三主征”表現，也可有多種變異型表現，此外還可合并肢體無力及感覺障礙以及上文所述的不典型臨床表現。因其表現復雜，診斷中存在一定難度。在臨床工作中，診斷Miller-Fisher綜合征時，應注意與以下疾病相鑒別：（1）Biekers腦干腦炎（BBE）：多發生在感染后，臨床表現為進展性的眼外肌麻痹及共濟失調，但BBE多有意識障礙或腱反射活躍，以中樞神經受損為主，體檢有錐體束受損體征，多數患者影像學有中樞神經病變表現。腦脊液無蛋白-細胞分離現象。（2）重癥肌無力（MG）：主要表現無肌肉無力，癥狀波動明顯。無共濟失調及腱反射減低表現。肌電圖無神經性受損改變，F波正常，低頻重復神經刺激可出現波幅遞減。可通過肌疲勞試驗，再配合新斯的明試驗和肌電圖檢查與MFS相鑒別。本組中曾懷疑為MG患者做肌疲勞試驗及新斯的明試驗均為陰性。（3）脊髓小腦性共濟失調（SCA）：多為慢性病癥，除表現為小腦性共濟失調外，可有痙攣性截癱、構音障礙、肌張力障礙和眼球震顫，少年起病者伴弓形足、脊柱畸形和深感覺障礙，多有明確家族史，易與MFS鑒別。需特別提出頭顱MRI可見小腦萎縮，因此對鑒別上述疾病有重要參考價值。（4）急性小腦炎：為急性起病，病前有感染史，可有粗大眼震，多無腦神經受損，肌電圖無周圍神經性改變[10]。MFS多以頭暈、復視起病，因此極易誤診為腦干病變。本組病例中有1例曾被誤診為顱內靜脈竇血栓形成，后經過腰穿檢查和頭顱MRV檢查后排除。Miller-Fisher綜合癥的治療原則與GBS一樣，應當在診斷后盡早進行。早期予以免疫球蛋白滴注對緩解癥狀改善預后有重要意義，因此該治療方案近年來受到重視，該方案通過封閉抗體達到治療效果，療效與血漿置換相似，且不需特殊設備。但對于有IgA先天性缺乏和嚴重充血性心衰或腎功能不全的患者該方案不適用。主要的不良反應為頭痛、發熱、過敏反應、肝腎功能損傷、血栓形成及傳染病等。曾有文獻報告IVIG治療MFS后出現腦梗死的病例報道[11]。血漿置換也是治療MFS的方案，通過清除血漿中的抗體、免疫復合物、補體等成分而發揮治療作用。該方法需特殊儀器，僅能在有條件的醫院進行，在基層醫療機構較難開展。主要的禁忌證為嚴重感染，心律失常，心功能不全和凝血障礙等。皮質類固醇可抑制炎癥反應，減輕神經根水腫，此外糖皮質激素還有促進周圍神經再生的作用，在早期使用可改善癥狀[12]。在無丙種球蛋白的情況下可單獨使用糖皮質激素進行治療。在臨床工作中常聯合使用丙種球蛋白和糖皮質激素，但有文獻報道兩種治療聯合的效果并不顯著優于任何一種單一治療[13]。本組病例均在病程早期確診，因此采用激素和丙種球蛋白的聯合治療方案，治療效果顯著。除對癥治療外還應該注意對癥支持治療，可予B族維生素及其他營養神經治療，對于有吞咽困難的患者還應加強營養支持。文獻報道中藥結合穴位按壓對于周圍神經病的治療有較好效果[14-15]，但目前尚無MFS治療相關文獻，可在以后的臨床工作中適當開展，輔助其他治療，觀察療效。此外，早期應進行適當的康復訓練，對于合并心理障礙的患者應注意心理支持。

MFS主要的臨床表現為眼外肌麻痹、共濟失調、腱反射消失，此外部分患者還可合并頭痛、聲音嘶啞、吞咽困難、四肢麻木、無力等不典型表現。對于主訴頭暈、復視、行走不穩，查體發現眼球運動障礙、共濟失調、腱反射消失的患者，應高度懷疑MFS的可能。對于懷疑MFS診斷的患者應及時進行頭顱MRI，腰穿，肌電圖等相關檢查，以進一步明確診斷。使用激素聯合IVIG治療效可顯著改善癥狀。MFS總體預后相對較好，多數患者經規范治療后癥狀可顯著改善。

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