金屬硫蛋白與腫瘤關系的研究進展

王 昭 彭 冬 王 席 楊 威 柳忠玉

（長江大學 生命科學學院，湖北 荊州434025）

金屬硫蛋白（metallothionein，MT）具有高誘導特性和多種生物學功能，參與纖維化疾病、神經(jīng)退行性疾病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展 。MT的表達與腫瘤診斷之間的關系是臨床醫(yī)學研究的焦點。MT與實體瘤的關系已經(jīng)得到了廣泛研究，而MT在血液腫瘤中研究相對較少，本文主要針對金屬硫蛋白在實體瘤和血液腫瘤中的作用進行綜述。

1 金屬硫蛋白與實體瘤的關系

1.1 MT異常表達于實體瘤各種組織中

MT的異常表達主要表現(xiàn)在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)MT呈高水平表達，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌。但并非所有腫瘤中MT過量表達，MT-I、MT-II在肝癌、胃癌、大腸癌、中樞神經(jīng)惡性腫瘤、甲狀腺瘤表達下調(diào)[1]。MT在腫瘤組織中的上調(diào)或下調(diào)可能成為疾病診斷的篩選標準。

1.2 MT基因表達可作為某些實體瘤的診斷和預后指標

MT的過度表達可能預示腫瘤的早期，MT作為免疫組化標志物用于多種腫瘤的診斷，包括乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等[1]。同時，MT也可作為血清腫瘤標記物用于腫瘤診斷，Kruseova等[2]利用差分脈沖伏安法檢測多種兒童實體瘤患者血清中的MT，結(jié)果顯示患者的MT表達量顯著高于對照。同時，MT表達與腫瘤分級/分期相關，MT過量表達促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和腫瘤形成，檢測MT表達可用于鑒別胃腸道間質(zhì)瘤、甲狀腺瘤、前列腺癌、卵巢癌[3]等的惡性程度。此外，MT與惡性腫瘤的預后相關。有研究表明MT過度表達者，治療后腫瘤復發(fā)率高且存活時間短，提示MT表達高者預后差[1]，在乳腺癌、前列腺癌中MT可以作為一個獨立的預后指標；與之相反，一些研究則顯示MT表達低者預后差，例如Kruseova等[2]研究了172例兒童腫瘤的865份樣本，結(jié)果顯示血清MT水平低者復發(fā)率高；還有些研究顯示直腸癌、膀胱癌等腫瘤中MT的表達與預后無相關性。因此MT表達與腫瘤預后關系可能與腫瘤的組織學類型有關。

2 MT與實體瘤的耐藥性相關

通越來越多的實驗證明，MT與腫瘤細胞的耐藥性問題密切相關，這可能是MT螯合隔離了親電性化療藥，同時MT增強了腫瘤細胞對DNA的修復能力；也可能是生長因子激活后控制耐藥性的酶和蛋白質(zhì)的表達，使腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性。例如，睪丸癌細胞中，用順鉑可以誘導絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶17A(DAP凋亡誘導蛋白激酶1)的表達，從而使MT-IH、MT-IM、MT-IX的表達上調(diào)，引起化療抵抗[4]。

3 金屬硫蛋白與血液腫瘤的關系

與實體瘤相比，MT在血液腫瘤中研究還很少，但是有些研究顯示MT與血液腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關 。

3.1 金屬硫蛋白在造血細胞中的功能

有研究認為在哺乳動物中，MT通過與Cu2+、Zn2+等的結(jié)合，在造血細胞的增殖與分化中起調(diào)節(jié)作用。MT在造血細胞分化中調(diào)節(jié)作用因細胞種類而異。MT在巨核細胞中促進分化，抑制增殖[5]；而MT在紅系血細胞中促進細胞的增殖，抑制細胞的分化[6]。在造血細胞中研究發(fā)現(xiàn)，MT表達量升高能誘導細胞抗凋亡。利用反義寡核苷酸技術抑制T細胞系CCRF-CEM中MT基因表達，結(jié)果顯示MT表達下調(diào)增強了細胞凋亡敏感性；Duval等[7]對小鼠胚胎干細胞(ES)的研究發(fā)現(xiàn)，MT-I基因表達上調(diào)可減少早期分化細胞的凋亡。MT除了在造血細胞的增殖、分化、凋亡中起調(diào)節(jié)作用，MT表達與造血細胞的發(fā)育成熟度相關，隨著細胞發(fā)育成熟，細胞內(nèi)MT表達升高[8]。

3.2 金屬硫蛋白在白血病中的表達

在急性髓細胞樣白血病 (acute myeloid leukemia，AML)中MT-I的表達受造血轉(zhuǎn)錄因子 PU.1的調(diào)控，Imoto等[9]研究43例AML患者表明MT-IA和 MT-IG表達與PU.1表達顯著負相關，MT-I過度表達則造血轉(zhuǎn)錄因子 PU.1下調(diào)，MT-I高表達可作為AML預后不良新指標。Sauerbrey等[10]檢測92例原發(fā)性的兒童急性淋巴細胞性白血?。╝cute lymphoid leukemia，ALL）的MT表達，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性ALL患者中，MT陽性表達組的無病生存率顯著低于陰性表達組；MT可以作為獨立預后因子。Usvasalo等[11]利用比較基因組雜交(CGH)技術分析10-25歲ALL患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測金屬硫蛋白MT-IF、促凋亡基因BAK1、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M1（GSTM1）等基因的表達水平對于診斷復發(fā)型ALL有重要的臨床應用價值。MT表達可能與血液腫瘤獲得性耐藥相關。Tsangaris等[12]檢測47例兒童ALL患者，其中18例MT陽性表達。這18例的細胞凋亡率顯著較少，癌細胞株耐藥性明顯增強。

3.3 金屬硫蛋白在淋巴瘤中的表達

Penkowa等[13]分析34例霍奇金淋巴瘤（HL）患者的MT表達水平，結(jié)果表明結(jié)節(jié)硬化型（NSHL）和混合細胞型（MCHL）患者的淋巴結(jié)中MT高表達；淋巴細胞為主型（LRCHL）患者淋巴結(jié)中MT低表達；結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型 (NLPHL)患者淋巴結(jié)中MT表達呈不均勻分布，因此MT在不同的霍奇金淋巴瘤組織學類型中差異表達。Poulsen等[14]研究了48例彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCLs)患者的MT表達水平，其中15例患者MT表達上調(diào)且緩解率較低；進一步研究發(fā)現(xiàn)，115例DLBCLs中的67例MT陽性表達，而且5年存活率顯著降低，證明MT過表達可作為DLBCLs預后不良指標。

4 展望

深入的研究和探索MT基因與腫瘤的關系，將對腫瘤的臨床診治有重要的意義。其信號通路將成為新的抗腫瘤療法的靶點，利用MT對腫瘤的影響開發(fā)靶向納米藥物可為腫瘤治療提供新方法。

［1］Krizkova S,Ryvolova M,Hrabeta J,et al.Metallothioneins and zinc in cancer diagnosis and therapy[J].Drug Metab Rev,2012,44(4)：287-301.

［2］Kruseova J,Hynek D,Adam V,et al.Serum metallothioneins in childhood tumours-a potential prognostic marker[J].Int J Mol Sci,2013,14(6)：12170-85.

［3］Kobierzycki C,Pula B,Skiba M,et al.Comparison of Minichromosome Maintenance Proteins(MCM-3,MCM-7)and Metallothioneins(MT-I/II,MT-III)Expression in Relation to ClinicopathologicalData in Ovarian Cancer[J].Anticancer Res,2013,33(12)：5375-83.

［4］Mao P,Hever MP,Niemaszyk LM,et al.Serine/threonine kinase 17A is a novel p53 target gene and modulator of cisplatin toxicity and reactive oxygen species in testicular cancer cells[J].J Biol Chem,2011,286(22)：19381-3 91.

［5］Maghdooni Bagheri P,Govaerts I,De Ley M.Role of metallothionein in differentiation of leukemia cells[J].Mol Biol Rep,2011,38(5)：3017-22.

［6］Abdel-Mageed AB,Zhao F,Rider BJ,et al.Erythropoietin-induced metallothionein gene expression：role in proliferation of K562 cells[J].Exp Biol Med(Maywood),2003,228(9)：1033-39.

［7］Duval D,Trouillas M,Thibault C,et al. Apoptosis and differentiation commitment：novel insights revealed by gene profiling studies in mouse embryonic stem cells[J].Cell Death Differ,2006,13(4)：564-75.

［8］Maghdooni Bagheri P,De Ley M.Metallothionein in human immunomagnetically selected CD34(+)haematopoietic progenitor cells[J].Cell Biol Int,2011,35(1)：39-44.

［9］Imoto A,Okada M,Okazaki T,et al.Metallothionein-1 isoforms and vimentin are direct PU.1 downstream target genes in leukemia cells[J].J Biol Chem,2010,285(14)：10300-9.

［10］Sauerbrey A,Zintl F,Volm M.Expression of metallothionein in initial and rela-psed childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Ann Hematol,1994,69(3)：111-5.

［11］Usvasalo A,Elonen E,Saarinen-Pihkala UM,et al.Prognostic classification of patients with acute lymphoblastic leukemia by using gene copy number profiles identified from arraybased comparative genomic hybridization data[J].Leuk Res,2010,34(11)：1476-82.

［12］Tsangaris GT,Vamvoukakis J,Politis I,et al.Metallothionein expression prevents apoptosis.II：Evaluation of the role of metallothionein expression on the chemotherapy-induced apoptosis during the treatment of acute leukemia[J].Anticancer Res,2000,20(6B)：4407-11.

［13］Penkowa M,Sorensen BL,Nielsen SL,et al.Metallothionein as a useful marker in Hodgkin lymphoma subclassification[J].Leuk Lymphoma,2009,50(2)：200-10.

［14］Poulsen CB,Borup R,Borregaard N,et al.Prognostic significance of metallothionein in B-cell lymphomas[J].Blood,2006,108(10)：3514-9.