金屬硫蛋白與腫瘤關系的研究進展

王昭　彭冬　王席　楊威　柳忠玉

【摘 要】金屬硫蛋白（metallothionein，MT）是一類普遍存在于生物體內的富含半胱氨酸、相對分子質量較低的金屬結合蛋白。MT 在不同類型惡性腫瘤中的表達情況及其作用機制存在差異。本文主要針對金屬硫蛋白在實體瘤和血液腫瘤中的關系進行綜述。

【關鍵詞】金屬硫蛋白；血液腫瘤； 實體瘤

金屬硫蛋白（metallothionein，MT）具有高誘導特性和多種生物學功能，參與纖維化疾病、神經退行性疾病及腫瘤的發生發展 。MT 的表達與腫瘤診斷之間的關系是臨床醫學研究的焦點。MT與實體瘤的關系已經得到了廣泛研究，而MT在血液腫瘤中研究相對較少，本文主要針對金屬硫蛋白在實體瘤和血液腫瘤中的作用進行綜述。

1 金屬硫蛋白與實體瘤的關系

1.1 MT異常表達于實體瘤各種組織中

MT的異常表達主要表現在多種腫瘤中發現MT呈高水平表達，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌。但并非所有腫瘤中MT過量表達，MT-I 、 MT-II在肝癌、胃癌、大腸癌、中樞神經惡性腫瘤、甲狀腺瘤表達下調[1]。MT在腫瘤組織中的上調或下調可能成為疾病診斷的篩選標準。

1.2 MT基因表達可作為某些實體瘤的診斷和預后指標

MT的過度表達可能預示腫瘤的早期，MT作為免疫組化標志物用于多種腫瘤的診斷，包括乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等 [1]。同時，MT也可作為血清腫瘤標記物用于腫瘤診斷， Kruseova等[2]利用差分脈沖伏安法檢測多種兒童實體瘤患者血清中的MT，結果顯示患者的MT表達量顯著高于對照。同時，MT表達與腫瘤分級/ 分期相關，MT過量表達促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和腫瘤形成，檢測MT表達可用于鑒別胃腸道間質瘤、甲狀腺瘤、前列腺癌、卵巢癌[3]等的惡性程度。此外，MT與惡性腫瘤的預后相關。有研究表明MT過度表達者，治療后腫瘤復發率高且存活時間短，提示MT表達高者預后差 [1]，在乳腺癌、前列腺癌中MT可以作為一個獨立的預后指標；與之相反，一些研究則顯示MT表達低者預后差，例如Kruseova等[2]研究了172例兒童腫瘤的865份樣本，結果顯示血清MT水平低者復發率高；還有些研究顯示直腸癌、膀胱癌等腫瘤中MT的表達與預后無相關性。因此MT表達與腫瘤預后關系可能與腫瘤的組織學類型有關。

2 MT與實體瘤的耐藥性相關

通越來越多的實驗證明，MT與腫瘤細胞的耐藥性問題密切相關，這可能是MT螯合隔離了親電性化療藥，同時MT增強了腫瘤細胞對DNA的修復能力；也可能是生長因子激活后控制耐藥性的酶和蛋白質的表達，使腫瘤細胞產生耐藥性。例如，睪丸癌細胞中，用順鉑可以誘導絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶17A（ DAP 凋亡誘導蛋白激酶1） 的表達，從而使MT-IH、MT-IM、MT-IX 的表達上調，引起化療抵抗 [4]。

3 金屬硫蛋白與血液腫瘤的關系

與實體瘤相比，MT在血液腫瘤中研究還很少，但是有些研究顯示MT與血液腫瘤發生發展密切相關 。

3.1 金屬硫蛋白在造血細胞中的功能

有研究認為在哺乳動物中，MT 通過與Cu2+、Zn2+等的結合，在造血細胞的增殖與分化中起調節作用。MT在造血細胞分化中調節作用因細胞種類而異。MT在巨核細胞中促進分化，抑制增殖[5]；而MT在紅系血細胞中促進細胞的增殖，抑制細胞的分化[6]。在造血細胞中研究發現，MT 表達量升高能誘導細胞抗凋亡。利用反義寡核苷酸技術抑制T細胞系CCRF-CEM中MT基因表達，結果顯示MT 表達下調增強了細胞凋亡敏感性；Duval等 [7]對小鼠胚胎干細胞（ES）的研究發現，MT-I基因表達上調可減少早期分化細胞的凋亡。MT除了在造血細胞的增殖、分化、凋亡中起調節作用，MT表達與造血細胞的發育成熟度相關，隨著細胞發育成熟，細胞內MT表達升高[8]。

3.2 金屬硫蛋白在白血病中的表達

在急性髓細胞樣白血病（ acute myeloid leukemia ，AML）中MT-I的表達受造血轉錄因子 PU.1的調控，Imoto等[9]研究43例AML患者表明MT-IA 和 MT-IG表達與PU.1 表達顯著負相關，MT-I過度表達則造血轉錄因子 PU.1下調，MT-I高表達可作為AML預后不良新指標。Sauerbrey 等[10]檢測92例原發性的兒童急性淋巴細胞性白血病（acute lymphoid leukemia ，ALL）的MT 表達，發現原發性ALL患者中， MT陽性表達組的無病生存率顯著低于陰性表達組； MT可以作為獨立預后因子。Usvasalo 等[11]利用比較基因組雜交（CGH）技術分析10-25 歲ALL患者，發現聯合檢測金屬硫蛋白MT-IF 、促凋亡基因BAK1、谷胱甘肽硫轉移酶M1（GSTM1）等基因的表達水平對于診斷復發型ALL有重要的臨床應用價值。MT表達可能與血液腫瘤獲得性耐藥相關。Tsangaris 等[12]檢測47例兒童ALL患者，其中18例MT陽性表達。這18例的細胞凋亡率顯著較少，癌細胞株耐藥性明顯增強。

3.3 金屬硫蛋白在淋巴瘤中的表達

Penkowa 等[13]分析34例霍奇金淋巴瘤（HL）患者的MT 表達水平，結果表明結節硬化型（NSHL）和混合細胞型（MCHL）患者的淋巴結中MT 高表達；淋巴細胞為主型（LRCHL）患者淋巴結中MT 低表達；結節性淋巴細胞為主型（NLPHL）患者淋巴結中MT 表達呈不均勻分布，因此MT在不同的霍奇金淋巴瘤組織學類型中差異表達。Poulsen等[14]研究了48 例彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCLs） 患者的MT表達水平，其中15例患者MT表達上調且緩解率較低；進一步研究發現，115例 DLBCLs中的67 例MT陽性表達，而且5年存活率顯著降低，證明MT過表達可作為DLBCLs預后不良指標。

4 展望

深入的研究和探索MT基因與腫瘤的關系，將對腫瘤的臨床診治有重要的意義。其信號通路將成為新的抗腫瘤療法的靶點，利用MT對腫瘤的影響開發靶向納米藥物可為腫瘤治療提供新方法。

【參考文獻】

[1]Krizkova S， Ryvolova M， Hrabeta J， et al. Metallothioneins and zinc in cancer diagnosis and therapy[J]. Drug Metab Rev， 2012， 44（4）： 287-301.

[2]Kruseova J，Hynek D，Adam V， et al. Serum metallothioneins in childhood tum-ours-a potential prognostic marker[J]. Int J Mol Sci， 2013， 14（6）：12170-85.

[3]Kobierzycki C， Pula B， Skiba M， et al. Comparison of Minichromosome Maintenance Proteins （MCM-3， MCM-7） and Metallothioneins （MT-I/II， MT-III） Expression in Relation to Clinicopathological Data in Ovarian Cancer[J]. Anticancer Res， 2013， 33（12）： 5375-83.

[4]Mao P ， Hever MP ， Niemaszyk LM， et al. Serine/threonine kinase 17A is a novel p53 target gene and modulator of cisplatin toxicity and reactive oxygen species in testicular cancer cells [J]. J Biol Chem， 2011 ， 286 （22）： 19381-3 91.

[5]Maghdooni Bagheri P， Govaerts I， De Ley M. Role of metallothionein in differentiation of leukemia cells[J]. Mol Biol Rep， 2011， 38（5）： 3017–22.

[6]Abdel-Mageed AB， Zhao F， Rider BJ， et al. Erythropoietin-induced metallothionein gene expression： role in proliferation of K562 cells[J]. Exp Biol Med （Maywood）， 2003， 228（9）：1033-39.

[7]Duval D， Trouillas M， Thibault C， et al. Apoptosis and differentiation commitment： novel insights revealed by gene profiling studies in mouse embryonic stem cells[J]. Cell Death Differ， 2006， 13（4）： 564-75.

[8]Maghdooni Bagheri P， De Ley M. Metallothionein in human immunomagnetica-lly selected CD34（+） haematopoietic progenitor cells[J]. Cell Biol Int ， 2011， 35（1）： 39-44.

[9]Imoto A， Okada M， Okazaki T， et al. Metallothionein-1 isoforms and vimentin are direct PU.1 downstream target genes in leukemia cells[J]. J Biol Chem， 2010， 285（14）： 10300-9.

[10]Sauerbrey A， Zintl F， Volm M. Expression of metallothionein in initial and rela-psed childhood acute lymphoblastic leukemia[J]. Ann Hematol， 1994，69（3）： 111-5.

[11]Usvasalo A， Elonen E， Saarinen-Pihkala UM， et al. Prognostic classification of patients with acute lymphoblastic leukemia by using gene copy number profiles identified from arraybased comparative genomic hybridization data[J]. Leuk Res ， 2010， 34（11）： 1476-82.

[12]Tsangaris GT， Vamvoukakis J， Politis I， et al. Metallothionein expression prevents apoptosis. II： Evaluation of the role of metallothionein expression on the chemotherapy-induced apoptosis during the treatment of acute leukemia[J]. Anticancer Res， 2000， 20（6B）： 4407-11.

[13]Penkowa M， Sorensen BL， Nielsen SL， et al. Metallothionein as a useful marker in Hodgkin lymphoma subclassification[J]. Leuk Lymphoma，2009，50（2）： 200-10.

[14]Poulsen CB， Borup R， Borregaard N， et al. Prognostic significance of metallothionein in B-cell lymphomas[J].Blood，2006，108（10）：3514-9.

[責任編輯：劉帥]