純蒸汽發生器不凝性氣體的測試及分析

邵春林

（常州朗脈潔凈技術有限公司，江蘇常州213149）

0 引言

注射劑是直接進入人體血液循環系統而發生作用的藥品，其產品質量，尤其是對微生物的污染風險控制顯得尤為重要。對于滅菌產品來說，蒸汽滅菌是殺滅微生物的最重要手段，因此，其滅菌的有效性非常關鍵。

目前，在注射劑生產中采用的最廣泛的滅菌方法是濕熱滅菌，即采用高溫濕蒸汽（通常為飽和蒸汽）滅菌的方法，濕熱滅菌法在于高熱時有水分子存在，能加速對微生物體內蛋白質的凝固，具有滅菌效率高、滅菌可靠、操作方便、易于控制和經濟性好等優點。

濕度達到飽和時（即相對濕度RH為100%或水活度AW＝1.0）的滅菌方式稱為濕熱滅菌，基于濕熱作用下使細菌細胞內蛋白質凝固的原理，一般需要的溫度比干熱法低，時間也短，如121℃、12min或134℃、2min。

該方式采用飽和的潔凈純蒸汽，由于其熱焓量較高、潛熱大、穿透力強，因此滅菌效率高。

保證滅菌質量的關鍵因素之一是要有符合要求的高質量的潔凈純蒸汽，其質量要求除必須符合《中華人民共和國藥典》中“注射用水”的各項質量指標規定之外，由于濕熱滅菌的特殊性，還必須對純蒸汽的不凝性氣體含量、飽和度（過熱度）、干燥度這3個指標有所規范。由于飽和度和干燥度的條件較易滿足，本文只討論純蒸汽中不凝性氣體的含量。

1 規范對純蒸汽中不凝性氣體的含量要求

有關純蒸汽中的不凝性氣體含量，各國的規范要求如表1所示。

表1 各國有關純蒸汽中不凝性氣體的含量

由表1可以看出，各國規范對藥品濕熱滅菌所用的純蒸汽均提出了不凝性氣體應小于3.5%的要求。

滅菌采用的純蒸汽來源于純蒸汽發生器，目前我國制藥機械廠家生產的純蒸汽發生器制造依據標準JB20031—2004《純蒸汽發生器》，其中規定：（1）純化水進入蒸發器，被鍋爐蒸汽加熱而產生的二次蒸汽，經分離除去細菌內毒素等雜質而得到的潔凈蒸汽，簡稱為純蒸汽。（2）純蒸汽發生器所制取的純蒸汽經冷卻后形成的冷凝水，應符合《中華人民共和國藥典》中“注射用水”的各項質量指標規定。

依據以上標準可以看出，我國純蒸汽發生器的生產并未對純蒸汽中的不凝性氣體含量的指標提出具體規定。由此可見，純蒸汽是否需要控制不凝性氣體的含量和純蒸汽的具體用途有關。

當在濕熱滅菌系統中使用純蒸汽時，要求純蒸汽質量除了滿足“注射用水”的標準外，還必須符合不凝性氣體含量＜3.5%的要求。

2 不凝性氣體的特性及對濕熱滅菌的影響

2.1 不凝性氣體的特性

不凝性氣體指的是在常溫下溶解在水中的氣體，主要成分是空氣（氧氣、氮氣、氫氣等），溶解的氣體肉眼看不見，氣體分子以一種特殊的方式附著在水分子之間，此時只有在高倍顯微鏡下才可看見氣體的存在。

氣體在水中的溶解度隨著溫度的升高或壓力降低而下降。如果在一個燒鍋里加熱水可以觀察到這種現象，會有氣泡產生，并附著在燒鍋的底部和側壁上。如果在鍋爐或蒸汽發生器中加熱同樣的水，這些氣泡會夾帶在蒸汽中。

由于在一個系統中，各個位置的溫度和壓力是不同的，因此溶解的氣體在循環過程中處于溶解與釋放的不斷變化中。

2.2 不凝性氣體對濕熱滅菌的影響

在濕熱滅菌過程中，如果蒸汽中含有不凝性氣體，蒸汽流會強制氣體流向載荷，并在此聚集，不凝性氣體的存在可能導致如下問題：

（1）不凝性氣體是一種絕緣體，與銅相比，熱傳遞阻力增加了12000倍。空氣層或氣阱的存在可能使加熱過程受到不良影響。

（2）不凝性氣體的存在可能成為蒸汽/水到達載荷各個部位的物理屏障，從而影響純蒸汽分布的均勻性，會在局部對微生物體內細胞壁凝固不利，從而對滅菌工藝產生影響。

3 純蒸汽發生器不凝性氣體的測試試驗

我公司制造的純蒸汽發生器在廣東某藥廠使用過程中，在純蒸汽發生器的出口處取樣檢測純蒸汽中的不凝性氣體含量，連續2周的數據均在蒸汽體積含量的4%左右波動，在滅菌柜入口檢測的數據也是4%左右，都超過了規范要求的小于3.5%的指標。為解決此問題，我公司安排了本次純蒸汽發生器的不凝性氣體檢測試驗。

3.1 試驗目的

通過試驗確定純蒸汽發生器的不凝性氣體的主要分布點，以確定最佳的去除不凝性氣體的方法和位置點。

3.2 試驗方法

在純蒸汽發生器出口處設置不凝性氣體檢測點，在3個關鍵位置點設置不凝性氣體排放點，分別安裝排空氣閥，然后分別測試在每個位置點排空氣閥開啟狀態下的純蒸汽出口的不凝性氣體含量，將檢測的數據進行比對，尋找純蒸汽發生器中的不凝性氣體的濃度分布規律，從而有針對性地對純蒸汽發生器所產生的不凝性氣體采取排除措施。

設定的3個試驗排放點有：（1）不凝性氣體排放點1：預熱器1的進水管路最高點，是純化水經過預熱器1第1次預熱后的狀態點，純化水的溫度從常溫25℃加熱到約80 ℃，設置排空氣閥F1、溫度表T1；（2）不凝性氣體排放點2：預熱器2的進水管路最高點，是純化水經過預熱器2第2次預熱后進蒸餾塔即將蒸發前的臨界狀態點，溫度約125 ℃，設置排空氣閥F2、溫度表T2；（3）不凝性氣體排放點3：純蒸汽出口管路的最高點，是純蒸汽發生器出口產品的狀態點，溫度約145℃，設置排空氣閥F3、溫度表T3。

3.3 試驗流程

純蒸汽發生器的流程如圖1所示。

常溫25℃的純化水首先進入預熱器1，經過預熱后溫度升高到約80℃（不凝性氣體排放點1），再進入預熱器2預熱后溫度升高到約125℃（不凝性氣體排放點2），溫度接近臨界蒸發點，然后進入蒸餾塔內的管程，被殼程的加熱蒸汽加熱，進料水沿著塔內管道內表面呈薄膜狀流下并迅速蒸發為氣態，形成二次蒸汽。經過重力沉降和離心分離后的蒸汽就是純蒸汽，溫度約145℃（不凝性氣體排放點3），在其質量符合《中華人民共和國藥典》中“注射用水”的各項要求后，經管道輸送到滅菌點以供使用。

圖1 純蒸汽發生器流程圖

4 蒸汽質量測試儀系統操作的不凝性氣體測試試驗

不凝性氣體測試試驗采用國外某品牌的不凝性氣體測試儀。

4.1 適用范圍

本測試適用于蒸汽質量測試儀系統操作，包括2只溫度傳感器，其中1只溫度顯示/記錄器能測量環境水溫到最大蒸汽供應溫度的范圍。

4.2 工作程序

本測試的工作程序具體如下：

（1）準備用具：1個用于測量蒸汽供應管工作的熱電偶；天平，最大量程2kg、精度0.1g；1個或2個水桶，或者其他的水箱，也可是1個固定的供水模式；1個主電源；冷卻水供應；

（2）蒸汽測試點：需要在蒸汽管路的特定點測試，該點的理想壓力為0.2～0.5MPa。

（3）冷卻水傳送裝置：交流電泵需完全浸沒于水中。推薦該泵與剩余電流安全設備（RCD）一起使用。由于降溫需求，在換水之前要保證桶內水足夠使測試連續進行約10～15min。

4.3 測試過程

4.3.1 安裝

不凝性氣體檢測配件組裝如圖2所示，裝置放于水平表面上。檢查確認測試裝置上的蒸汽閥門完全關閉，同時制冷水閥門完全打開。

關閉蒸汽供應，確認沒有壓力殘留后，通過1/4″絕緣閥把4mm銅蒸汽管連接到非冷凝氣體采樣點。4mm銅管的另一端連接到冷凝裝置的蒸汽連接口上，重新打開蒸汽供應。注意只需稍微打開1/4″絕緣閥一點點。

圖2 不凝性氣體檢測配件組裝

4.3.2 測試過程

測試現場如圖3所示。

圖3 測試現場

（1）開始測試前，保證冷卻水閥門完全打開，蒸汽閥門關閉。（2）泵供電供應冷卻水。冷卻水從出水管流出后，緩慢打開主蒸汽閥門。如果冷卻水供應不足，流通的蒸汽和沸水可能從冷凝收集桶中射出，存在一定危險。注意眼睛不要直視收集桶內，記得戴眼保護罩。橡膠球把冷凝物吸入滴管，使水平面接近滴管刻度頂部。在測試開始前，記得通過關閉滴管開關使滴管與橡膠球分離。（6）冷凝收集桶中灌入更多的水到溢出為止。（7）除正常的裝置外，還應保證滅菌艙是空的。選擇敷料裝載/裝置循環模式，開始運行。（8）倒空量筒，當蒸汽供應首次打開進入滅菌艙時，要保證量筒是空的。（9）標記滴管中的液面刻度。（10）在量筒中收集到至少100mL的冷凝物時，記錄滴管中收集到的氣體體積（Vb）和量筒中收集到的水體積（Vc）。（11）不凝性氣體的百分數=100%×（Vb/Vc）。（12）如果不凝氣體水平不超過3.5%，測試將被認為是可以接受的。（13）測試應該做3次來檢查一致性。如果測試結果明顯不同，在進行下一步測試之前，先要查找原因。

4.4 測試實驗結果分析

通過對3個不凝性氣體排放點的排放進行檢測后，測得數據如表2所示。

表2 3個不凝性氣體排放點檢測后的數據

（3）緩慢打開蒸汽閥門，通過降低或者提高流過蒸汽閥和冷卻水閥的流量，得到溫度為70～90℃的冷凝物流量，溫度表盤上顯示溫度值。（4）用來自外源的或冷凝積累的水填充冷凝物收集桶。（5）打開滴管開關，使用

通過試驗數據可以看出：經過不凝性氣體排放點1排放后，純蒸汽出口的不凝性氣體含量和不排氣時的狀態相比，由4.12%大幅下降到1.76%，效果明顯。而排放點2由4.12%下降到3.05%，排放點3由4.12%下降到3.63%，效果不明顯。

可以看出，排放點1對不凝性氣體的排放起到了關鍵作用，在P1、P2等壓力參數基本不變的情況下，排放點1排放的不凝性氣體最多，而排放點2和排放點3排放的不凝性氣體量并不多。圖4為各個排放點不凝性氣體體積含量對比圖。

圖4 各個排放點不凝性氣體體積含量對比圖

根據以上結果，分析原因如表3所示。試驗中就是排放點1的溫度83.1℃，這也驗證了水中溶解的氣體排放溫度應在80～95℃之間最合適的理論。

5 結語

通過試驗，對純蒸汽發生器的不凝性氣體分布規律有了一定的了解，對合理選擇不凝性氣體排放點有指導作用。試驗證明，由于純蒸汽發生器的結構限制，其在高溫氣態下不能很好地去除不凝性氣體。去除不凝性氣體的最佳條件是在進水溫度達到80～90℃位置處的最高點設置排空閥，此時水中的氣體溶解度較低，且水汽分離效果好。

在純蒸汽發生器的工作中，由于前工序純化水的制作工藝不盡相同，溶解在純化水中的不凝性氣體含量較難控制，為保證濕熱

表3 不凝性氣體排放效果分析

根據亨利定律，氣體在水中的溶解度與水溫和壓力有關。在一定的壓力下，水溫降低，氣體的溶解度增加；水溫升高，氣體溶解度降低。當純化水作為進料水進入本機的預熱器，隨著溫度的升高，氣體溶解度降低，溶解在水中的不凝性氣體析出，由于氣體密度較小，聚集的氣體將向上流動停滯在預熱器的最高點，在合適的溫度下，析出的不凝性氣體和水之間的分層效果好，不凝性氣體容易排除。而這個合適的溫度在本次滅菌所需要的高質量的潔凈純蒸汽，建議在純蒸汽發生器的進水管路的適當位置點安裝排空氣閥。