室溫下水凝膠合成的新型方法及測試研究

王艷秋，王 濤，史艷景

(河北科技大學理學院，河北石家莊 050018)

室溫下水凝膠合成的新型方法及測試研究

王艷秋，王 濤，史艷景

(河北科技大學理學院，河北石家莊 050018)

旨在報道一種新型的水凝膠因子，可在室溫下形成凝膠。通過向安替比林-環己烷羰基酯(物質1)的乙醇溶液中加入定量的水可原位、即刻形成凝膠，利用有機合成方法得到了含有吡唑啉酮和環己胺基團的凝膠因子，通過IR，XRD，SEM，TEM等手段對凝膠進行了表征。研究發現，在水含量較低時，凝膠因子分子聚集成為囊泡形狀；隨著含水量的增大，它的聚集體能實現由0D囊泡向不規整的2D片狀結構的轉變，并膠凝溶劑。

有機凝膠；片狀結構；囊泡；形貌轉變

近年來，由于在藥品控制和釋放、無機材料模板、細胞培養、功能性納米/微觀結構等領域具有潛在應用，LMOGs(低分子聚合有機凝膠)正受到越來越多研究人員的關注[1-3]。目前，大多數有機凝膠是通過加熱-冷卻過程形成的，這樣的過程在實際應用中具有很大的局限性，室溫下制備凝膠開始引起人們的重視[4-7]。到目前為止，文獻共報道了4類室溫成膠方法：1)震動-靜置形成凝膠；2)通過溶解-凝固緩慢形成凝膠；3)反相溶劑刺激形成凝膠；4)超聲誘導形成凝膠[8-13]。其中反相溶劑法可以用作藥物的即時原位包裹及藥物載體和緩釋，水作為溶劑在生物化學反應和生物組織的自動組裝中充當重要的反應環境[14]。因此，水凝膠在LMOGs領域占有重要的地位[15-17]。然而，關于室溫、有水的情況下引發即刻成膠的文獻報道還較少。

溶膠-凝膠的轉變過程常伴隨著其形貌的重要轉變。在有機溶劑或者水凝膠中，文獻報道的常見結構是1D纖維結構、0D囊泡結構或3D的網狀結構。大多數反相溶劑誘導形成的凝膠形態結構是管狀、帶狀的1D纖維結構[18]。本文得到了2D片狀的凝膠形貌，經SEM表征，這種結構是由0D囊泡結構經過水泡伸展形成納米片，納米片經相互膠連等中間產物最后形成；同時，這種2D片狀結構不穩定，長時間靜置后易于分解又成囊泡狀。有關水作為刺激因素引發的溶膠-凝膠轉變過程中的這種實時的、可逆的形貌轉變報道較少[19]。

1 實驗部分

1.1主要藥品

4-氨基安替比林，2-異丙基-5-甲基環己胺氯甲酸酯，中國醫藥公司提供。

1.2主要儀器及測試方法

1)紅外光譜： Prestige-21型傅里葉變換紅外光譜測試儀(島津公司提供)，用KBr壓片，在室溫下對產品進行掃描。

2)掃描電鏡測試：FE-SEM S-4800掃描電鏡 (日立公司提供)，將樣品放在載玻片上，定型、凝固干燥，然后噴金。

3)透射電鏡測試：JEOL JEM2011 200 kV透射電鏡，將樣品放在碳膜銅網上凝固干燥4 h。

4)X射線測試儀器：Bruker AXS D8 (銅靶，λ=0.154 2 nm)；電源為40 kV，50 mA。

5)1H NMR測試：核磁共振譜儀，500 Hz。

2 安替比林-環己烷羰基酯(化合物1)的合成

將2 mmol(406 mg) 4-氨基安替比林和等當量的2-異丙基-5-甲基環己胺氯甲酸酯放入干燥的CH2Cl2溶劑中，加入1 mL三乙胺，攪拌反應24 h，將混合液旋蒸后柱層色譜法提純(m(CH2Cl2)∶m(CH3OH)= 200∶1)得到化合物1。合成過程見圖1。

圖1 合成過程Fig.1 Synthesis process

HRMS：C22H32N3O3(M+H)+386.244 4，結果為386.240 5。

1H NMR (CDCl3,500 MHz)：7.47～7.27(4H，m)， 6.20(1H，s)，4.62～4.56(1H，m)，3.05(3H，s)，2.27(s，3H)，2.08～1.33(8H，m)，1.10～0.97(2H，m)，0.91～0.88(6H，m)，0.80～0.79(3H，d，J=5 Hz)。

3 結果與討論

3.1化合物1的凝膠測試

當質量濃度為25 mg/mL時，化合物1在純的有機溶劑(如乙醇、乙腈、環己烷和丙酮)中都不能形成凝膠，通過輕微震蕩，在乙醇和乙腈中就能完全溶解；加熱到90 ℃后，在水中也能完全溶解，溶液冷卻后析出沉淀。然而當向適宜質量濃度的化合物1的甲醇溶液中加入水后，在室溫下即刻形成凝膠。例如：將10 mg化合物1通過輕微震蕩溶解到150 μL甲醇中形成透明溶液(見圖2 a))，然后向溶液中加入100 μL水，溶液變渾濁(見圖2 b))，隨后再加入100 μL水，此時有大量沉淀出現，幾秒鐘后，形成凝膠(見圖2 c)和圖2 d))。進一步研究表明，放置3 h后，凝膠自發逐漸分解成懸浮態(見圖2 e))。

圖2 凝膠狀態Fig.2 Gel state

圖3 化合物1在甲醇溶液中的TEM圖像Fig.3 TEM images of the compound 1 in methanol

3.2即時的凝膠過程研究

利用透射電鏡TEM和掃描電鏡SEM對溶膠-凝膠過程中的形態變化進行探索。將化合物1的甲醇溶液蒸發后，掃描電鏡發現化合物1的截面結構是短的不規則棒狀結構(見圖3)。當向溶液加入50 μL水后，可以看見大面積的納米囊泡狀結構(見圖4 a))；加入80 μL水后，這些水泡破裂延伸成不規則的納米棒狀，同時，還可以看見有的納米棒黏附在一起(見圖4 b))；加入100 μL水后，可以清楚地看到納米棒相互黏連并形成沉淀(見圖4 c))，這表明新出現的聚集體正好起到了連接作用，將納米棒連接成小薄片；加入150 μL水后，具有一定長度和寬度的片狀形貌出現(見圖4 d))；加入200 μL水后，片狀結構逐步增大，形成凝膠(見圖4 e))。這種凝膠不穩定，靜置3 h 后，沉淀從溶液中析出，并分解成囊泡(見圖4 f))。

TEM圖像表明這種懸浮物是由非常小的納米囊泡組成的，這種囊泡壁厚約為3.5 nm，平均直徑為3.6 nm。3.5 nm的距離接近于分子2倍的長度，表明了聚集體的層狀結構。從大面積相應的SEM圖像可以看出，除了納米-囊泡，還有十字交聯的囊泡作為中間體從棒狀分離出來(如圖5所示)，這表明從片狀結構到水泡的自發轉化造成凝膠分解。

此外，還對化合物1 在水和乙醇混合溶劑中形成的凝膠形貌進行了測試(如圖6所示)。圖6表明，除了片狀結構外，可以看見規整的囊泡，因此可以推斷，化合物1在乙醇中的溶解性優于甲醇，囊泡是由于水引發形成的。

圖4 化合物1的甲醇溶液加入不同體積的水后聚集體的TEM圖片Fig.4 TEM images of the solution or gel of the compound 1 in methanol treated with different volume of water

圖5 已成凝膠放置3 h后懸浮物的SEM圖像 Fig.5 SEM images of the suspension of the performed hydrogel aged for three hours

圖6 化合物1的凝膠TEM圖像Fig.6 TEM images of hydrogel of compound 1

進一步研究表明，向化合物1的乙醇溶液中加入較多的水稀釋后會形成沉淀。例如：在乙醇溶液中，當質量濃度由0.2 mg/μL降低到0.05 mg/μL時，需要加入的水量從50 μL增加到400 μL時形成凝膠，這表明凝膠的最低成膠質量濃度(CGC)是16.7 mg/mL。另一方面，按照同樣的比例，將化合物1的乙醇溶液加入到純水中同樣也能形成凝膠。還注意到在混合溶劑中，形成的凝膠加熱后不會再逆向轉變成溶液。隨著乙醇溶液濃度的進一步稀釋，加入的水僅能引發形成部分凝膠(PG)或者沉淀(其相位如圖7 a)所示)。通過對PG(10 mg化合物1，250 μL乙醇和600 μL水)的SEM圖像測試，可以發現它的扭曲片狀結構(如圖7 b)所示)。

圖7 化合物1在不同比例乙醇和水混合溶劑中的相位及SEM圖像Fig.7 Different phase state of the compand 1 in the mixed solvents of ethanol and water with different volume ratios and SEM images of the PG

如圖8所示， SEM 圖像揭示了在甲醇或乙醇與水混合溶劑中形成的凝膠片狀結構是不規則的，厚度大約為100 nm。相反，通過對在乙腈和水的混合溶劑(150 μL乙腈，250 μL水)中析出的沉淀測試發現，形成的是規則的片狀結構，厚度超過200 nm，這表明在混合溶劑中較薄的不規則的片狀結構易于凝膠溶劑。

圖8 化合物1的凝膠或者沉淀的SEM圖像Fig.8 SEM images of the hydrogel or precipitate of the compand 1

3.3凝膠機理

圖9 IR及XRDFig.9 IR spectra and XRD spectra

基于以上所有數據，化合物1的動態組裝原理如圖10所示。隨著少量水的加入，分子聚合成帶有層狀結構的泡狀結構；隨著水量的增加，水泡首先混合成較大的泡，然后水泡破裂延伸成納米帶狀或片狀；最后通過水的引發混合成柱狀結構的納米級或微米級薄片。據此推斷，在混合溶劑中，薄片狀結構比彎曲薄片、水泡和較厚片更易形成凝膠，尤其是破裂的水泡在各個方向都是隨機的。因此，小棒狀或片狀是不規則的。通過進一步黏附結合，可以看見一些規則的薄片。

圖10 水作為反溶劑引發的泡狀-片狀轉換路徑示意圖Fig.10 Schematic illustration of the vesicle-sheet pathway controlled by water stimulus as anti-solvent

4 結 語

報道了室溫下安替比林-環己烷羰基酯在水刺激下即時成膠的一種新的制備方法，同時，利用透射電鏡，觀測到了化合物1的聚集體從囊泡到片狀結構的完整的形貌轉變過程。這種從0D囊泡到2D片狀形貌轉化的研究將為“由下而上”研究超分子聚集體提供一個新的模型。

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New methods of instant gelation stimulated by water at room temperature and test research

WANG Yanqiu，WANG Tao，SHI Yanjing

(School of Science, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang Hebei 050018, China)

A new kind of hydro-gelator antipyrine-cyclohexane carbonyl ester (substance 1) was introduced, which could gel in water at room temperature. The addition of a certain amount of water into the solution of 1 in alcohols could induce instant and in situ gelation. The organogelator combining antipyrine and methylcyclohexyl groups were obtained via organic synthesis method. The gelation properties were characterized by IR, XRD, SEM and TEM. The study shows that the compound 1 assembles into 0D vesicle with the lower content of water, while with the higher concentration, it aggregates into irregular 2D sheet structure, and gels the mixed solvents.

organogel; sheet structure; vesicles; morphology evolution

2014-05-06；

2014-08-30；責任編輯：張士瑩

國家自然科學基金(21301047)；河北省自然科學基金(B2014208160)

王艷秋(1973-)，女(滿族)，河北承德人，講師，碩士，主要從事有機物合成、測試及紡織助劑應用等方面的研究。

E-mail：wangyanqiu@hebust.edu.cn

1008-1542(2014)05-0454-06

10.7535/hbkd.2014yx05008

O621.2

A

王艷秋，王 濤，史艷景.室溫下水凝膠合成的新型方法及測試研究[J].河北科技大學學報,2014,35(5):454-459. WANG Yanqiu，WANG Tao，SHI Yanjing. New methods of instant gelation stimulated by water at room temperature and test research[J].Journal of Hebei University of Science and Technology,2014,35(5):454-459.