肼基吡啶類化合物合成

(西華大學物理與化學學院，四川 成都 610039)

肼基吡啶及其鹵代衍生物是一類十分重要的精細化工中間體，廣泛應用于醫藥與農藥等領域[1-2]。它們可以用于合成吡唑、噠嗪、三唑等各類雜環化合物。6-氯-2-肼基吡啶可以與原甲酸三乙酯關環合成[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶[3]；4-肼基吡啶可與2,3-二氯丙腈合成4-(1氫-吡唑-1-基)吡啶[4]；2-肼基吡啶與尿素合成[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3(2氫)-酮[5]；2-肼基吡啶與乙酰乙酸乙酯合成3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1氫-吡唑-4(5氫)-酮[6]。本研究報道了肼基吡啶及一系列鹵代肼基吡啶的合成，對比闡述了不同活性鹵代吡啶與水合肼進行反應需要的不同反應條件，分析了原因。

1 實驗部分

1.1 實驗試劑和儀器

核磁共振儀( BRUKER ADVANCE 400MHz)；高效液相色譜(Agilent1100)；X-4 數字顯示顯微熔點測定儀(鞏義市英峪予華儀器廠)；傅立葉變換紅外光譜儀(美國Niconet 380)。2-氯吡啶、2,6-二氯吡啶、2,3,5,6-四氯吡啶由百靈威科技有限公司提供； 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶由梯希愛(上海)化成工業發展有限公司提供；2,3,5-三氯吡啶、2,5-二氯吡啶參考文獻[7]合成。高效液相色譜用甲醇由賽默飛世爾科技(中國)有限公司提供。其余試劑均為分析純，成都市科龍化工試劑廠提供，買回即用，使用前未進一步純化。

1.2 高效液相色譜分離條件

色譜柱為Wondasil C18柱 (250 mm×4.6 mm×5 μm)。流動相為甲醇-水(體積比9∶1)，等度洗脫，流速為1 mL/min。待分析樣品用色譜甲醇配制成0.2 mg/mL，進樣量為10 μL。紫外檢測器波長為254 nm，柱溫為30 ℃。

1.3 2-肼基吡啶(2a)的合成

在250 mL三頸瓶中加入2-氯吡啶(1a)11.4 g(0.10 mol)和80%水合肼31.3 g(0.5 mol)，正丁醇100 mL加熱到弱回流條件下反應48 h(圖1，R1=R2=R3=R4=H)，TLC薄層板監測原料反應完后減壓蒸盡正丁醇，真空干燥，粗品經過硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯體積/石油醚體積=1/2)得到白色固體2-肼基吡啶(2a)10.2 g，收率93.7%。熔點：46～47 ℃(文獻值1[9]：49～50 ℃；文獻值2[10]：46～47 ℃)，高效液相分析歸一法含量99.2%。IR(cm-1):3325(NH), 1626(C-N), 1491(C-C)。

圖1 2-肼基吡啶衍生物的合成

1.4 6-氯-2-肼基吡啶(2b)的合成

在三頸瓶中加入2,6-二氯吡啶(1b)14.8 g(0.10 mol)和80%水合肼25.0 g(0.4 mol)，正丁醇120 mL加熱到回流條件下反應2.5 h(圖1，R1=R2=R3=H，R4=Cl)，反應完后減壓蒸盡正丁醇，真空干燥，用甲苯重結晶，得到6-氯-2-肼基吡啶(2b)13.5 g，收率93.9%，高效液相分析歸一法含量98.7%。熔點：118.5～119.5 ℃(文獻值[11]：118～120 ℃)。1H NMR (CDCl3) δ: 4.17 (2H, br s, NH2), 6.52 (1H, d,J=7.3 Hz, 3-H), 6.61 (1H, d,J=8.0 Hz, 5-H), 7.45 (1H, dd,J=7.3 Hz, 8.0 Hz, 4-H), 7.82(1H, br s, NH)。

1.5 5-氯-2-肼基吡啶(2c)的合成

在三頸瓶中加入2,5-二氯吡啶(1c)14.8 g(0.10 mol)和80%水合肼31.3 g(0.5 mol)，正丁醇120 mL加熱到回流條件下反應4 h(圖1，R1=R2=R4=H，R3=Cl)，反應完后減壓蒸盡正丁醇，真空干燥，用甲苯重結晶，得到5-氯-2-肼基吡啶(2c)12.9 g，收率90.0%。熔點：121～122 ℃(文獻值[12]：123～125 ℃)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.13 (br s, 2H, NH2), 6.69 (dd,J= 8.96, 0.28 Hz, 1H), 7.45 (dd,J= 8.91, 1.28 Hz,1H), 7.61 (s, 1H, NH), 7.92 (dd,J= 2.58, 0.56 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 160.9, 145.5, 137.0, 117.8, 107.6。

1.6 3,5-二氯-2-肼基吡啶(2d)的合成

在三頸瓶中加入2,3,5-三氯吡啶(1d)9.1 g(0.05 mol)和80%水合肼31.3 g(0.5 mol)，甲醇80 mL加熱到回流條件下反應5 h(圖1，R1=R3=Cl，R2=R4=H)，反應完后減壓蒸盡正丙醇，真空干燥，用乙酸乙酯重結晶，得到3,5-二氯-2-肼基吡啶(2d) 8.3 g，白色片狀晶體，收率92.7%。熔點：177～178 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (br s, 2H, NH2), 6.23 (br s, 1H, NH), 7.50 (d,J= 1.8 Hz, 4-H), 8.05 (d,J= 1.8 Hz, 6-H).13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 154.2, 144.1, 135.8, 120.3, 114.6。

1.7 3-氯-5-三氟甲基-2-肼基吡啶(2e)的合成

在三頸瓶中加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(1e)10.8 g(0.05 mol)和80%水合肼25.0 g(0.4 mol)，甲醇80 mL加熱到回流條件下反應3 h(圖1，R2=R4=H，R1=Cl，R3=CF3)，反應完后減壓蒸盡甲醇，真空干燥，粗品經過硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯體積/石油醚體積=1/2)得到白色固體3-氯-5-三氟甲基-2-肼基吡啶(2e)6.1 g，收率57.8%。白色固體，熔點：84～85 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.06 (br s, 2H, NH2), 6.76 (br s, 1H, NH), 7.59 (dd, 1 H, 4-H,J4,6= 2.1 Hz,JH,F= 0.4 Hz), 8.29 (m, 1 H, 6-H,J4,6= 2.1 Hz,JH,F= 0.9 Hz)。13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 157.3, 143.5, 133.2, 123.0(q, CF3,JC,F= 269.0 Hz), 116.9, 114.2。

1.8 3,5,6-三氯-2-肼基吡啶(2f)的合成

在三頸瓶中加入2,3,5,6-四氯吡啶(1f)10.8 g(0.05 mol)和80%水合肼25.0 g(0.4 mol)，甲醇80 mL加熱到50 ℃下反應4 h(圖1，R1=R3=R4=Cl，R2=H)，反應完后減壓蒸盡甲醇，真空干燥，用乙酸乙酯重結晶，得到3,5,6-三氯-2-肼基吡啶(2f)9.7 g，收率91.3%。熔點：158～160 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.93 (br s, 2H, NH2), 6.32 (br s, 1H, NH), 7.55 (s, 1 H, 4-H)。

2 結果與討論

2.1 原料自身活性對親核取代反應的影響

氯代吡啶與水合肼反應機制屬于芳香親核取代反應(SNAR)機制，被親核取代位置，電子云密度越低，反應活性越高。在最初的條件探索過程中，對于不同底物1 mmol，80%水合肼10 mmol，乙醇作為溶劑，在回流條件下反應4 h，考察了不同底物的轉化率(高效液相色譜歸一法)(表1)。在該條件下，2,3,5,6-四氯吡啶、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶與水合肼反應速度很快，4 h轉化率接近100%；2,3,5-三氯吡啶4 h轉化率很低，只有6.2%；活性更低的2,6-二氯吡啶、2,5-二氯吡啶、2-氯吡啶在該條件下，基本檢測不到產物的生成(表1)。在完成上述實驗后，對這類底物反應活性有一個初步認識，我們選擇不同溶劑來達到反應所需要的不同溫度，并用薄層色譜和液相色譜進行反應中控，使所有反應的轉化率都達到99%以上，得到不同實驗結果(表2)。

表1 不同底物在相同反應條件下轉化率

表2 不同底物在經過優化后的不同反應條件下收率

2.2 底物為2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶反應中主要雜質分析

從表1、表2可以看出，當底物為2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，反應速度很快，但是最后的收率卻至少比其他底物低30 %，主要原因是反應中有一個顯著副產物生成(圖2)。產生這種副產物的原因是由于三氟甲基(CF3)為強吸電基，導致與之直接相連的碳上缺電性明顯，使該碳容易受到水合肼的親核進攻，產生圖2所示副產物。

圖2 3,5,6-三氯-2-肼基吡啶合成中副產物

3 結論

本研究報道了采用不同氯代吡啶合成對應的肼基吡啶及鹵代肼基吡啶所需要的反應條件，發現含吸電子基團越多，越有利于反應進行，反應條件越溫和。對比了在相同反應條件下，不同氯代吡啶的轉化率差別。最后，指出底物為2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶時合成收率顯著比其他底物低的原因是由于產生了大量副產物5,6-二氯-3-肼基吡啶。

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