肺結節二維與三維體積測量的觀察者內重復性比較

郭小皖 王穎 李東 張翀 曹陽 蘇大同 于鐵鏈

在世界范圍內，肺癌目前所導致的癌癥死亡在所有腫瘤中居于首位[1]。早期發現、治療可以明顯提高肺癌的5年生存率[2]。隨著計算機斷層掃描技術提高及其高分辨率的優勢，大量的肺小結節在檢查中被發現[3]。惡性結節常表現為持續快速增長的特征[4]，對肺內定性困難的結節進行隨訪確定其生長性是目前臨床常采用的策略。因此，精確測量結節體積對于肺癌的早診早治至關重要。

目前，計算機體積測量軟件已經逐步應用于肺癌篩查及臨床實踐中[5-8]，相對于傳統二維體積測量而言,具有更好的可重復性。現有的眾多研究多針對肺結節計算機三維體積測量技術的準確性及可重復性[9-16]，但很少直接對肺結節的二維及三維測量進行直接比較。因此，本研究目的是回顧性分析肺結節患者胸部CT平掃影像資料，比較肺結節三維體積測量與傳統二維測量方法間觀察者內的重復性，評估結節形態及位置對三維體積測量的影響。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2011年1月-2012年12月在天津醫科大學總醫院放射科行64排螺旋CT檢查發現肺結節并在我院進行隨訪的患者。入選條件：肺內無鈣化結節，結節大小在3 mm-30 mm之間。共有79例符合條件的患者（男性50例，女性29例），年齡范圍32歲-83歲，平均年齡61±10.7歲，符合條件的結節共86個，結節平均直徑7.3 mm±3.3 mm，直徑范圍3 mm-23 mm。結節的特性包括其形態及位置，形態分為四種：邊緣光滑、分葉、毛刺及不規則，位置分為3種：結節完全在肺實質內、與血管相貼、胸膜相貼（表1）。

1.2 CT圖像采集 所有的檢查均在64排螺旋CT機（GE Light Speed）進行，掃描范圍自胸廓入口至肺底部，患者一次吸氣后屏氣完成全肺掃描，螺旋掃描方式，120 kV、300 mA，螺距1.375:1，機架旋轉一周時間0.4秒，顯示野（field of view, FOV）360 mm，圖像矩陣512×512，掃面層厚為5 mm，默認重建算法為標準算法，然后重建1.25 mm層厚軸位圖像。

1.3 結節體積定量 二維及三維測量均在GE AW4.6工作站進行，由一位放射科醫生間隔一周行2次測量。二維體積測量的方法：在1.25 mm層厚標準算法的橫斷面圖像上選取結節最大層面，應用電子卡尺測量其最大徑（X），相應垂直徑（Y），并根據結節層厚的數目乘以1.25確定結節的頭尾徑（Z）。我們采用兩種體積計算模型計算[14,15]，一種為球體模型，體積計算公式為V=1/6*π*X3，另一種為橢球體模型，體積計算公式為V=1/6*π*X *Y*Z。三維體積測量應用ALA（advanced lung analysis）軟件進行。具體操作步驟：選擇要進行容積定量的一組數據，進入容積分析界面后，在打開的橫斷面圖像上由觀察者用鼠標單擊要分析的結節，軟件自動實現對結節的分割并顯示出結節的三維及軸位的分割圖像并顯示容積。操作者可在軸位圖像觀察軟件的分割情況，對分割不滿意的結節可以通過調整鼠標的選取點、設定結節周圍提取范圍（3 mm-30 mm）、根據結節形態及位置不同選擇應用相應算法對結節的分割進行調整以達到最佳效果，如果經調整后結節分割的區域剛好完整的包繞肺結節，則結果為分割滿意，否則確定為分割不滿意（圖1）。

圖1 女性，55歲，查體發現左上葉結節（白色箭頭），第一次容積測量結果顯示結節容積為475 mm3，三維方向最大徑線分別為（X、Y、Z）10.3 mm、7.3 mm、11.25 mm；第二次容積測量結果結節容積為467 mm3，三維方向最大徑線分別為（X、Y、Z）10.0 mm、7.8 mm、11.25 mm。Fig 1 Female, 55 years old , a nodule (white arrow) was incidentally detected in left upper lobe during a routine physical examination. The software-generated volume of the nodule was 475 mm3, and the largest diameter in X, Y, Z is 10.3 mm, 7.3 mm and 11.25 mm at first time； The software-generated volume of the nodule was 465 mm3, and the largest diameter in X, Y, Z is 10 mm, 7.8 mm and 11.25 mm at second time.

1.4 統計分析 以結節三維軟件分割效果作為應變量，結節形態及位置作為自變量，應用Logistic回歸分析評估結節的形態及位置對肺結節三維體積分割結果的影響。應用方差分析評估三種體積測量方法之間的差異。應用Spearman相關分析確定三維體積測量和二維體積測量兩種模式之間的相關性。計算二次重復測量的相對差值（relative difference，RD = V1/V2-1，V1為首次測量肺結節體積值，V2為間隔一周測量肺結節體積值），應用Bland-Altman法計算RD的95%一致性區間確定測量重復性。 所有統計分析都在統計學軟件SPSS 17.0中完成，P＜0.05定義為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 86例結節兩次三維軟件體積測量結果 81.4%（140/172）結節軟件分割效果滿意，18.6%（32/172）分割效果不滿意。Logistic回歸分析提示結節邊緣不規則及與胸膜或血管相連軟件分割不滿意的比率明顯增高，OR（odds ratios）分別為1.4、1.1、1.6，而結節其它特性對結節分割不具有明顯影響（表1）。

2.2 三維及二維體積測量的差異及相關性 二維球體模型體積測量、橢球體模型體積測量及三維體積測量方法結節體積間具有明顯差異（F=6.5, P=0.012），同一方法兩次重復測量結節體積間無明顯差異（F=1.813,P=0.182）。三維測量體積與橢球體模型體積相關系數為0.974（P＜0.001），與球體模型體積相關系數為0.892（P＜0.001）（圖2）。

2.3 三維及二維體積測量的重復性 通過觀察Bland-Altman散點圖及三種體積估算方法二次測量RD的95%一致性區間發現，3D測量法的可重復性最好，其次為2D橢球體模型測量方法，2D球體模型測量法最差。分割滿意結節3D體積測量RD均值-1.2%，95%一致性區間為-14%-11.6%，而2D橢球體模型體積RD均值為1.1%， 95%一致性區間為-37.7%-39.9%，2D球體模型體積RD均值為1.5%，95%一致性區間為-39.8%-42.8%（圖3）。

表1 86例肺結節形態、位置分布及其對軟件體積分割效果的影響：Logistic回歸分析Tab 1 The effect of morphology and location on software segmentation in 86 pulmonary nodules: the result of Logistic regression analysis

圖2 三維軟件測量體積與二維球體模型、橢球體模型體積相關分析Fig 2 The correlation between 3D software-oriented volume and 2D volume calculated by spherical and elliptical model

3 討論

肺結節體積測量的準確性及可重復性對判斷結節的良惡性有著決定性的作用，本研究通過回顧性分析的方法，比較同一觀察者三種體積估算方法可重復性高低。選擇最佳的體積估算方法，提高肺結節體積測量的可重復性，對肺結節的隨訪觀察有著重要的臨床意義。

體積測量一致性區間在結節的隨訪過程中對確定結節是否生長及生長率具有重要意義，我們研究發現，與二維容積測量相比三維體積測量方法具有很高的可重復性，其一致性區間幾乎是二維體積測量方法的二分之一。一致性區間的上限在臨床中可設定為結節是否生長的界限，假設應用三維體積測量方法，結節體積變化率為15%，超過95%一致性區間的上限，這時我們可以認為結節較前增長，而應用二維體積測量方法，15%仍位于可信區間之內，無法確定是由于測量的誤差引起還是結節真正的生長引起。其次，容積倍增時間常用來量化肺結節在一定時間內的生長率，目前已經應用于肺癌篩查試驗中，容積倍增時間小于400天已作為肺結節陽性生長的標準[16]。考慮到二維測量重復性較差，其在容積倍增時間的計算過程中受限：假設結節在3個月內二維測量方法觀測到30%的體積增長，則容積倍增時間為237天，完全符合快速生長結節的定義，但根據我們的研究，此30%的增長完全可由于觀察者內的差異引起。因此，三維體積測量是未來結節生長率量化的重要工具。

圖3 Bland-Altman分布圖：兩次體積測量之間的分布圖：實線代表均值，虛線代表95%一致性區間的上限及下限。Fig 3 The Bland-Altman plots of two repeated measurement with three methods. Bland-Altman: The dash line represents the mean Relative difference (RD), the dot line represents the upper and lower value of 95% limits of agreement.

三維容積軟件目前尚不完美，我們研究發現18%的肺結節利用軟件分割并不令人滿意，因此探尋潛在的負面影響因素并尋找解決方法就顯得尤為重要。結節形態不規則及結節鄰近支氣管血管束時，結節分割較為困難，通過手動調節感興趣區大小和（或）結節形狀算法后仍有部分結節得不到滿意分割。相反對于橢球體模型體積測量方法，結節的三條徑線都是在觀察者目測認為最佳的位置獲得，通過橢球體體積計算公式得到的體積均可視為滿意結節，但橢球體模型測量方法仍具有局限性，首先是目測徑線的選取存在一定的隨機性，其次結節本身形狀與標準橢球體勢必存在差異，這樣就增加了結節測量結果的變異。相對于二維球體模型，橢球體模型體積測量方法需度量三個維度的徑線，尤其對不規則結節來說，其更能反映結節的真實體積。

我們的結果和目前的研究結果相近。Wormanns等[12]利用計算機自動體積分割技術對肺內轉移結節的體積進行定量時發現，短期內對肺結節進行體積定量，體積的變化為±20%，體積定量觀察者內變異性是-3.9%-5.7%，變異性均較小。這與我們的研究結果一致，但未進一步分析肺結節位置的影響，值得一提的是他們研究的肺結節多為轉移性結節，多為邊緣光滑的實性結節。Iwano等[17]通過對60個確診為周圍型肺癌的結節進行肺結節計算機體積分割定量的重復性及潛在影響因素的研究中發現，結節體積、密度、邊緣有無毛刺、是否鄰近支氣管血管束或鄰胸膜之間的變異系數相差不大，但結節邊緣模糊不清與結節邊界清晰肺結節間的變異系數相差甚遠（P＜0.01）。在最近的研究報道中，Kim等[18]在比較兩種計算機分割軟件對磨玻璃密度結節分割的可重復性及潛在危險因素中，發現肺結節鄰近支氣管血管束這一位置特點是分割軟件均有的負面影響因素，Wang等[19]曾利用半自動體積分割技術分析肺結節形態特點變化對體積測量的影響，發現結節形態不規則及結節鄰近支氣管血管束對體積變化影響最大，他們的OR值分別為15.7、3.5，與我們分析得到的結果近 似。

我們的研究也存在局限性，需要進一步克服。首先我們分析的是結節體積測量觀察者內的變異性，而不同掃描方式之間測量的差異對容積也會有影響，例如患者每次的呼吸狀態及位置、掃描位置不同所致部分容積效應等等，但由于對患者進行短期重復掃描具有放射損害，不符合倫理，利用肺體模結節的掃描將會幫助評估掃描之間的體積差異。其次，本研究結節樣本量較小，還需進一步擴大以便得出最接近真實的結果。

總之，計算機三維體積估算方法在肺結節體積的測量中具有較高的可重復性，可以常規應用于肺結節生長性的評估，但體積分割的變異受結節位置，形態的影響，當三維體積分割無法得到滿意的結果時可以通過二維測量結節三維徑線，然后通過估計結節的形狀，選擇最接近的體積估算模型代替。