老年原發(fā)性高血壓患者血清chemerin水平及其臨床意義

李 楠 馮振中 歐玉榮 谷從友 趙 艷

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科 蚌埠醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，安徽 蚌埠 233030)

chemerin是新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和分化的細(xì)胞因子，又稱為他扎羅汀誘導(dǎo)基因(TIG)2或者視黃酸受體反應(yīng)蛋白2(RARRES2)〔1〕。Bozaoglu等〔2〕于2007年用信號序列捕獲技術(shù)首次確定chemerin是一種脂肪細(xì)胞因子，其mRNA在脂肪組織高表達(dá)，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，與動脈粥樣硬化、胰島素抵抗存在相關(guān)性，并與冠心病的危險因素密切相關(guān)〔3〕，但目前關(guān)于chemerin與心血管疾病關(guān)系的研究甚少。本文探討原發(fā)性高血壓(PH)患者血清中chemerin水平的變化及在PH中的作用。

1 材料與方法

1.1研究對象 選擇2008年1月至2010年12月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院確診的門診及住院PH患者216例，男118例，女98例，年齡60～82 〔(平均63.37±9.51)〕歲。將患者分為A、B、C 3組，A組為高血壓Ⅰ級(此時機(jī)體無任何器質(zhì)性病變，只是單純高血壓)患者80例，男44 例，女36例，年齡(62.37±7.41)歲，體重指數(shù)(BMI)(22.60±1.84)kg/m2；B組為高血壓Ⅱ級(此時有左心室肥厚、心腦腎損害等器質(zhì)性病變，但功能還在代償狀態(tài))患者85例，男46例，女39例，年齡(64.27±9.14)歲，BMI(23.10±1.07)kg/m2；C組為高血壓Ⅲ級(此時有腦出血、心力衰竭、腎衰竭等病變，已進(jìn)入失代償期)患者51例，男31例，女20例，年齡(70.87±8.23)歲，BMI為(24.30±1.13)kg/m2；正常對照組選取年齡及性別構(gòu)成與病例組相匹配的體檢者70例，平均年齡(62.53±8.31)歲，BMI(21.13±1.52)kg/m2經(jīng)全面體檢及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，排除心、肺、肝、腦、腎、血液、內(nèi)分泌疾病，近期內(nèi)未服任何藥物。PH的診斷均符合歐洲高血壓學(xué)會(ESH)和歐洲心臟病學(xué)會(ESC)2007高血壓指南診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕四組患者的年齡、性別均無明顯差異(P<0.05)，具有可比性。

1.2樣本采集 抽取受試者清晨空腹靜脈血，真空采集法采集2管EDTA-K2抗凝血2 ml充分混勻，1管不抗凝血5 ml。EDTA-K2抗凝血30 min內(nèi)于2～8 ℃，1 000 r/min離心15 min，吸取血漿置于-80 ℃冰箱保存，避免反復(fù)凍融，以備測量chemerin。不抗凝管分離血清用于空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等生化指標(biāo)的測定。

1.3檢測方法 chemerin測定采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法(武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司)，嚴(yán)格按照試劑盒要求進(jìn)行，用酶標(biāo)儀在450 nm處讀吸光度值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線并計算血清chemerin水平；高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)測定采用免疫比濁法，試劑盒由上海科華生物工程股份公司提供；血糖、血脂等生化指標(biāo)采用日本OLYMPUS公司全自動生化分析儀測定。

2 結(jié) 果

2.1生化指標(biāo) 各組PH患者FPG、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)-C水平高于對照組(P<0.05)；各組PH chemerin、hs-CRP水平顯著高于對照組(P<0.01)；見表1，表2。

2.2chemerin與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 血漿chemerin水平與BMI、FPG、TG、LDL-C、hs-CRP、FINS呈正相關(guān)，與年齡、HDL-C無明顯相關(guān)性，見表3。

表1 各組研究對象血糖血脂指標(biāo)

表2 各組研究對象生化指標(biāo)

表3 PH患者血漿chemerin與其他指標(biāo)的直線相關(guān)分析

3 討 論

chemerin是既往研究的TIG2基因的產(chǎn)物〔5～7〕，具有趨化白細(xì)胞的功能，能夠強(qiáng)烈激活受體ChemR23(CMKLR1)，ChemR23屬于G蛋白耦聯(lián)受體，主要分布在單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞膜上〔7～9〕。最近文獻(xiàn)報道〔10〕Chemerin-ChemR23通路在炎癥反應(yīng)、脂肪代謝等方面都具有重要功能，可能與血管凝血機(jī)制異常、血管內(nèi)皮功能及血栓形成等存在內(nèi)在聯(lián)系。CRP是反映炎癥的一種敏感性指標(biāo)，與PH的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后有關(guān)〔11〕，在PH患者血清中，CRP水平顯著高于正常人，而治療后明顯降低，說明CRP水平可反映高血壓的嚴(yán)重程度，對判斷預(yù)后具有重要價值。本研究發(fā)現(xiàn)，PH患者血漿chemerin水平升高，與CRP水平呈顯著正相關(guān)，提示chemerin與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。chemerin作為一種新的脂肪細(xì)胞因子，也參與了代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展〔12〕，能調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化和脂肪細(xì)胞的糖脂代謝。本研究結(jié)果提示PH患者存在chemerin異常的同時還伴隨著糖脂代謝及體脂分布異常，chemerin水平與肥胖度，糖脂代謝顯著相關(guān)，因此推測chemerin可通過影響糖脂代謝間接促進(jìn)原發(fā)性高血壓的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，敲除chemerin或CMKL1基因表達(dá)的小鼠，前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞的過程受阻，同時激素敏感脂肪酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4、脂聯(lián)素和瘦素的基因表達(dá)降低，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞代謝發(fā)生改變〔13〕。chemerin分泌失調(diào)被認(rèn)為是肥胖相關(guān)疾病包括高血壓、糖尿病和心血管疾病的主要致病因素之一〔14，15〕。細(xì)胞膜上的受體和chemerin結(jié)合后活化細(xì)胞內(nèi)的抑制性G蛋白(G i蛋白)，抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)的活性，減少AMP 積聚，并誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度增加、血管收縮〔16〕。腎臟是血壓調(diào)節(jié)的關(guān)鍵器官之一，而chemerin 在腎臟表達(dá)豐富，我們推測，chemerin可能是新的血壓調(diào)節(jié)因子，但其在血壓調(diào)節(jié)中的具體機(jī)制尚不清楚，有待深入研究。

綜上，PH患者血漿chemerin水平升高，且升高程度與疾病的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。chemerin的檢測可為有效預(yù)防和治療PH提供重要的理論依據(jù)，隨著其作用機(jī)制和臨床研究的進(jìn)一步深入，chemerin有可能成為防治心腦血管疾病的新靶點(diǎn)。本結(jié)果可能為老年原發(fā)性高血壓的危險因素分層，提供新的有效因子，這對于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。

4 參考文獻(xiàn)

1Nagpal,Patel S,Jacobe H,etal.Tazarotene-induced gene 2(TIG2)，a novel retinoid-responsive gene in skin〔J〕.J Invest Dermatol,1997;109(1):91-5.

2Bozaoglu K,Bolton K,McMillan J,etal.Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome〔J〕.Endocrinology,2007;148(10):4687-94.

3Hah YJ,Kim NK,Kim MK,etal.Relationship between Chemerin levels and cardiometabolic parameters and degree of coronary stenosis in Korean patients with coronary artery disease〔J〕.Diabetes Metab J,2011;35(3):248-54.

4Hollander M,Hak AE,Koudstaal PJ,etal.Comparison between measures of atherosclerosis and risk of stroke:the Rotterdam Study〔J〕.Stroke,2003;34(10):2367-72.

5Watts SW,Dorrance AM,Penfold ME,etal.Chemerin connects fat to arterial contraction〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2013;33(6):1320-8.

6Wittamer V,Bondue B,Guillabert A,etal.Neutrophil-mediated maturation of chemerin:a link between innate and adaptive immunity〔J〕.J Immunol,2005;175(1):487-93.

7Zabel BA,Allen SJ,Kulig P,etal.Chemerin activation by serine proteases of the coagulation,fibrinolytic，and inflammatory cascades〔J〕.J Biol Chem,2005;280(41):34661-6.

8焦 誼，王延蛟，李俊紅，等.3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化過程中chemerin基因表達(dá)水平的變化〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2011；31(11)：4150-2.

9Monnier J,Lewén S,O′Hara E,etal. Expression,regulation, and function of atypical chemerin receptor CCRL2 on endothelial cells〔J〕.J Immunol,2012;189(2):956-67.

10Ohira T,Spear D,Azimi N,etal.Chemerin-chemR23 signaling in tooth development〔J〕. J Dent Res, 2012;91(12):1147-53.

11俸軍林，曾愛源，蔣靜子，等.急性腦梗死患者血清脂聯(lián)素、超敏C-反應(yīng)蛋白和血脂變化的關(guān)系〔J〕.山東醫(yī)藥，2010；50(37)：12-3.

12Lehrke M,Becker A,Greif M,etal.Chemerin is associated with markers of inflammation and components of the metabolic syndrome but does not predict coronary atherosclerosis〔J〕.Eur J Endocrinol,2009;161(2):339-44.

13Goralski KB,Sinal CJ.Educidation of chemerin and chemokine-like receptor-1 function in adipocytes by adenoviral-mediated shRNA knockdown of gene expression〔J〕.Methods Enzymol,2009;460:289-312.

14Ernst MC,Sinal CJ.Chemerin:at the crossroads of inflammation and obesity〔J〕.Trends Endocrinol Metab,2010;21:660-7.

15Wang Z,Nakayama T.Inflammation,a link between obesity and cardiovascular disease〔J〕.Mediators Inflamm,2010;53:5-18.

16顧 桅，龐 智，皇甫照，等.chemerin在克羅恩病患者血清中的水平及其臨床意義〔J〕.世界華人消化雜志，2010；18(23)：2483-6.