長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨干粉與沙美特羅替卡松粉劑對(duì)中老年慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的療效與預(yù)后觀察

遲玉敏 孫寶華 姜明明 杜俊鳳 呂 靜 邸慶國(guó) 買智濤

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬滄州市中心醫(yī)院呼吸一科，河北 滄州 061000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的主要特征為氣流受限不完全可逆、進(jìn)行性發(fā)展，治療原則是緩解癥狀及減少加重為主。目前長(zhǎng)期吸入沙美特羅替卡松干粉劑或噻托溴銨用于治療穩(wěn)定期COPD患者的療效均已通過(guò)多項(xiàng)大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)〔1，2〕證實(shí)得到人們認(rèn)可，本研究觀察長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用噻托溴氨干粉與沙美特羅替卡松粉劑對(duì)中老年COPD穩(wěn)定期的療效與預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2008年3月至2009年7月于我院呼吸科門診就診的中老年COPD患者80例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合相對(duì)穩(wěn)定重度極重度COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，②男女不限，年齡均≥50歲，③吸煙指數(shù)均≥10包/年，④患者均能正確吸入研究用藥，⑤所有患者均能配合完成試驗(yàn)相關(guān)操作。排除標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)〔3〕。退出標(biāo)準(zhǔn)：研究期間應(yīng)用吸入劑依從性差，不能按方案用藥及配合檢查者。

1.2研究方法

1.2.1分組 選取80例穩(wěn)定期重度、極重度COPD患者，采用完全隨機(jī)方法分成兩組，各40例，聯(lián)合組男30例，女10例，單藥組男28例，女12例。兩組患者在年齡、性別、吸煙史、病程、肺功能等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2.2檢測(cè)儀器 選用比利時(shí)麥迪公司肺功能儀進(jìn)行肺功能測(cè)定。

1.2.3藥物與方法 單藥組給予噻托溴銨干粉吸入劑(江蘇正大天晴藥業(yè)有限公司，18 μg，qd，睡前吸入)治療；聯(lián)合組同時(shí)給予噻托溴銨(劑量及方法同上)及沙美特羅替卡松干粉劑(沙美特羅/氟替卡松，葛蘭素史克公司，50/250 μg，bid，早、晚各1次吸入)治療。共治療12個(gè)月。治療期間可常規(guī)使用穩(wěn)定劑量茶堿、祛痰藥，病情加重時(shí)可以按需使用沙丁胺醇?xì)忪F劑進(jìn)行緩解。

1.3觀察指標(biāo) 分別于治療后1、3、6、12個(gè)月進(jìn)行如下測(cè)定。

1.3.1肺功能測(cè)定 包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、深吸氣量(IC)。

1.3.2運(yùn)動(dòng)耐力 6 min步行試驗(yàn)(6MWD)在室內(nèi)長(zhǎng)20 m的走廊上來(lái)回行走，測(cè)量其6 min所能行走的最遠(yuǎn)距離。

1.3.3健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用圣喬治呼吸問(wèn)題調(diào)查問(wèn)卷(SGRQ)進(jìn)行評(píng)分。問(wèn)卷共50道題，分為3個(gè)部分：癥狀(包括咳嗽，咳痰，氣喘發(fā)作等)，活動(dòng)能力(包括爬坡，穿衣，游戲，家務(wù)等)，疾病對(duì)日常生活的影響(包括焦慮，痛苦，不安全感，失望等)?？偡种捣秶鸀?～100分，其中患者健康狀況越好則分值越低，健康狀態(tài)越差則分值越高。

1.3.4預(yù)后及安全性觀察指標(biāo) 記錄治療過(guò)程中患者出現(xiàn)急性加重的次數(shù)、發(fā)生時(shí)間、死亡例數(shù)、不良事件(是否出現(xiàn)藥物副作用等)等。

2 結(jié) 果

2.1肺功能比較 兩組治療前肺功能比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后對(duì)肺功能的改善差異顯著(P<0.05)；兩組內(nèi)于治療后各時(shí)期肺功能指標(biāo)較治療前均有明顯升高(P<0.05)；聯(lián)合組IC值3個(gè)月時(shí)較1個(gè)月時(shí)升高(P<0.05)，以后各時(shí)期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；FEV1、FVC治療后各測(cè)定值之間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后聯(lián)合組FEV1、FVC、IC均明顯高于同時(shí)期噻托溴銨組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后肺功能比較

2.2治療前后6MWD和SGRQ評(píng)分變化 兩組治療前6MWD、SGRQ評(píng)分比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療對(duì)6MWD、SGRQ評(píng)分的改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；兩組內(nèi)治療后各時(shí)期與治療前比6 MWD均明顯升高，SGRQ評(píng)分均下降(P<0.05)；噻托溴銨組治療后各測(cè)定值比較(P>0.05)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而聯(lián)合組治療3個(gè)月較1個(gè)月6 MWD再次升高，SGRQ評(píng)分3個(gè)月較1個(gè)月下降(P<0.05)，3～12個(gè)月各測(cè)定值比較(P>0.05)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與噻托溴銨組相比聯(lián)合組治療后各時(shí)期6 MWD均升高(P<0.05)，SGRQ評(píng)分均下降(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后6MWD、SGRQ比較

2.3預(yù)后分析 噻托溴銨組及聯(lián)合組急性加重人數(shù)分別為9例、5例，后者數(shù)量雖明顯低于前者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.778，P=0.096)；出現(xiàn)加重的情況分別為3個(gè)月內(nèi)3例、0例(P<0.05)，3～6個(gè)月內(nèi)2例、2例，6～12個(gè)月內(nèi)4例、3例；死亡例數(shù)分別為2、1例。

2.4藥物不良反應(yīng)分析 噻托溴銨組6例，其中口干3例，血尿素氮增高1例，排尿困難、尿潴留2例；聯(lián)合組有7例，其中口干3例、竇性心動(dòng)過(guò)速1例、口腔潰瘍3例 ，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。兩組均無(wú)因不良反應(yīng)而提前終止研究或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

2.5失訪和退出 噻托溴銨組因骨折退出1例，無(wú)原因失訪1例，因AECOPD死亡2例。聯(lián)合治療組因急性心梗退出1例，因腸梗阻手術(shù)治療而退出1例，因AECOPD死亡1例。

3 討 論

膽堿能神經(jīng)是支配氣道平滑肌的一種主要神經(jīng)。支氣管和肺組織中主要分布M受體，其中M1和M3受體介導(dǎo)支氣管收縮和黏膜下腺興奮，M2受體通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)乙酰膽堿的釋放。噻托溴銨的特點(diǎn)為具有高選擇性和較長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間〔4,5〕，結(jié)合M受體后，便很快與M2受體解離，而與M3受體的解離半衰期則長(zhǎng)達(dá)35 h，1次給藥擴(kuò)張支氣管可以維持24 h以上。UPLIFT研究〔6,7〕結(jié)果表明，噻托溴銨雖然不能改善肺功能的下降趨勢(shì)，但能夠持續(xù)4年有效改善COPD患者的肺功能及生活質(zhì)量、推遲首次加重時(shí)間。本研究結(jié)果也提示噻托溴銨組治療后能較長(zhǎng)時(shí)間的維持改善狀態(tài)。

腎上腺素能神經(jīng)是支配氣道平滑肌的另一主要神經(jīng)，長(zhǎng)效的選擇性β2腎上腺素受體激動(dòng)劑(LABA)沙美特羅主要作用于小氣道上的β2腎上腺素受體，能長(zhǎng)時(shí)間擴(kuò)張支氣管并且增加FEV1，并能加速糖皮質(zhì)激素受體向細(xì)胞核移位，促進(jìn)敏感基因轉(zhuǎn)錄增加其抗炎活性。丙酸氟替卡松作為糖皮質(zhì)激素(ICS)的代表，可以抑制炎性因子的生成及炎性細(xì)胞的活化，從而降低血管的通透性而減少滲出，具有強(qiáng)大的抗炎活性；還可以提高β受體的敏感性，以增強(qiáng)沙美特羅的作用。沙美特羅替卡松干粉劑(沙美特羅/氟替卡松)是二者的聯(lián)合制劑，在分子水平上二者具有協(xié)同效應(yīng)。國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究〔8〕，結(jié)果顯示治療14 d時(shí)聯(lián)合組的氣道順應(yīng)性、FEV1和深吸氣量均優(yōu)于其他兩組。本研究顯示，聯(lián)合組肺功能指標(biāo)于治療后1個(gè)月時(shí)即明顯上升，至研究結(jié)束時(shí)一直維持于較好的改善狀態(tài)。6MWD與SGRQ評(píng)分變化均于治療1個(gè)月得到明顯改善，3個(gè)月較1個(gè)月時(shí)再次明顯改善，后維持于較穩(wěn)定水平，且各時(shí)期觀察值均明顯優(yōu)于噻托溴銨組。

因此聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨與沙美特羅替卡松干粉劑不但通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的支氣管擴(kuò)張劑增加了擴(kuò)張支氣管的作用效果，同時(shí)聯(lián)合吸入具有抗炎的ICS，起到互相協(xié)同作用，雖對(duì)病死率影響無(wú)顯著差異性，但能增加噻托溴銨對(duì)重度、極重度COPD患者的肺功能、運(yùn)動(dòng)耐量、生活質(zhì)量的改善作用，減少急性加重次數(shù)并推遲急性加重的發(fā)作時(shí)間，不良反應(yīng)輕。

4 參考文獻(xiàn)

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