應用三酰甘油/高密度脂蛋白膽固醇比較和評估老年及中青年2型糖尿病患者小而致密LDL水平的變化

何曉燁 胡 予 蔡映云

(復旦大學附屬中山醫院老年病科，上海 200032)

糖尿病(DM)、高血壓、血脂異常和肥胖均是心血管病發病的“獨立”危險因素。美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)以及成人治療指南第Ⅲ版(ATPⅢ)指出，糖尿病患者是發生心血管事件的高危人群〔1，2〕。雖然臨床研究顯示，低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平的升高是最主要的冠心病危險因素〔3，4〕，但在2型糖尿病(T2DM)患者人群中，LDL-C的升高往往并不顯著，而LDL粒子結構的異常，包括粒子體積變小、氧化修飾及非酶糖基化作用等則是更為主要的改變。其中致動脈粥樣硬化作用最強的是小而密的LDL(sdLDL)〔4〕。與大而疏的LDL相比，sdLDL更具有致動脈硬化的危險。梯度凝膠電泳(GGE)是目前公認的用于測定sdLDL的黃金方法，但由于該方法操作步驟復雜，不僅耗時而且費用昂貴，因此未能廣泛用于臨床實驗室的檢測。King等〔5〕在比較了臨床應用三酰甘油(TG)、TG/高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)或 LDL-C/ApoB這幾項指標預測sdLDL的敏感性及特異性后指出，在T2DM患者人群中，切割點為1.4的TG/HDL-C是預測sdLDL升高的最佳指標。本研究擬應用TG/HDL-C為預測指標，比較和分析老年和中青年T2DM患者sdLDL水平的變化情況及相關血脂譜的特點。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集113例于2011年6～10月在我院老年病科住院治療的老年T2DM患者。入組條件為：①年齡≥60歲；②符合WHO1999年的糖尿病診斷標準，排除1型糖尿?。虎廴虢M時未接受任何降脂治療；④排除甲狀腺功能減退、腎病綜合征、Cushing綜合征或正接受雌激素替代治療等會影響血脂代謝的情況。119例中青年T2DM患者主要來自于同期在我科門診參加體檢的志愿者，入組條件為40≤年齡<60歲，余入組條件同老年患者組。所有入組者均獲得知情同意。

1.2研究方法 符合入組條件的老年或中青年T2DM患者于空腹狀態下(至少禁食8 h以上)采集靜脈血4～5 ml，分離血清后測定糖化血紅蛋白(HbA1c)和血脂譜。HbA1c的測定采用高效液相色譜法(HLC-723G7，日本Tosoh公司)。血脂譜中各項指標均由日立7170全自動生化儀自動分析，其中TC和TG采用氧化酶法測定；HDL-C采用遮蔽法測定；當TG<4.5 mmol/L時，LDL-C由Friedewald公式計算。根據HbA1c是否>7%或LDL-C是否<3.12 mmol/L將所有入組患者進行分層、分組。依據文獻〔5〕報道，以1.4作為TG/HDL-C的切割點來評估和比較老年與中青年T2DM患者在不同HbA1c或LDL-C水平時sdLDL水平的變化情況，并分析血脂譜特點。

2 結 果

2.1各組血脂情況 與中青年T2DM患者相比，老年T2DM患者的TC、TG、HDL-C及LDL-C明顯降低(見表1)。在119例中青年T2DM患者中，約有58.82%的患者存在sdLDL水平的升高(即TG/HDL-C≥1.4)，該比例明顯高于老年T2DM患者人群(約33.63%)。

2.2LDL-C水平進行分層后的統計結果 當LDL-C<3.12 mmol/L時，約有51.52%的中青年T2DM患者存在sdLDL水平的升高，明顯高于老年T2DM患者(31.63%)(P<0.05)；老年sdLDL升高者除TG外，TC、HDL-C、LDL-C均明顯低于中青年患者(P<0.05)，見表2。當LDL-C≥3.12 mmol/L時，中青年和老年T2DM患者組中發生sdLDL水平升高的患者比例分別為72.00%和46.67%(P>0.05)，老年sdLDL升高者除HDL-C低于中青年患者外，其余各項血脂譜指標與中青年患者相比無顯著性差異(P>0.05)，見表2。

2.3HbA1c水平進行分層后的統計結果 當HbA1c≤7%時，約有62.12%的中青年T2DM患者存在sdLDL水平的升高，該比例明顯高于老年T2DM患者(30.77%)(P<0.05)，老年sdLDL升高者的TC、TG、HDL-C及LDL-C水平均明顯低于中青年患者(P<0.05)，見表3。當HbA1c>7%時，中青年和老年T2DM患者組中發生sdLDL水平升高的患者比例分別為58.00%和40.00%(P>0.05)，老年sdLDL升高者僅TC和LDL-C明顯低于中青年患者，血脂譜的其他指標在亞組間比較無顯著性差異(見表3)。

表1 以TG/HDL-C分層的老年和中青年T2DM患者一般情況、血糖控制水平及血脂譜比較

表2 根據LDL-C水平分層的各組患者一般情況、血糖控制水平及血脂譜情況

表3 根據HbA1c水平分層的各組患者一般情況、血糖控制水平及血脂譜情況

3 討 論

雖然LDL-C一直被視為冠心病的重要危險因素，大量的臨床試驗也證實了降低LDL-C有助于降低DM患者心血管事件的發生率和死亡率，但事實上大多數T2DM患者的LDL-C水平可以正常或僅輕度升高，而表現為以TG升高、HDL-C降低以及sdLDL升高為主要特點的血脂譜異?！?〕。sdLDL除了易被氧化，引起血管內皮和平滑肌損傷和通過與糖蛋白結合沉積在血管內膜中外，還可因為與LDL受體親和力減弱，延遲血漿LDL清除、增加膽固醇在動脈壁的沉積而導致動脈硬化〔4〕。據調查，約有30～50%的T2DM患者存在sdLDL水平的升高〔7〕，因此了解T2DM患者人群中sdLDL的水平情況對預測其冠心病風險顯得尤為重要。

sdLDL作為LDL的亞型之一，可通過GGE、密度梯度超速離心或質子核磁共振(NMR)等方法出來〔8〕，但由于這些方法費用昂貴、操作復雜，不能作為常規的實驗室檢測手段，King等〔5〕的研究指出，當TG/HDL-C切割點為1.4時，用該指數預測sdLDL升高的特異性和敏感性可分別達到79%和80%，是最佳的預測指標。

在本研究中，我們應用TG/HDL-C比值評估和比較了老年和中青年T2DM患者血脂譜特點及sdLDL的變化情況，結果發現，老年T2DM患者的TC、TG、HDL-C及LDL-C明顯低于中青年T2DM患者，且與老年T2DM患者相比，中青年T2DM患者中發生sdLDL水平升高的患者比例更高。我國的流行病學調查研究顯示，血脂水平會隨著年齡而發生有規律的變化，一般在20～60歲間受年齡影響較大，60歲以后變動幅度較小〔9〕。這可能是因為隨著增齡，機體對膽固醇的吸收減少或肝臟合成膽固醇的能力下降，因此65歲以后(尤其是男性)TC和LDL-C開始下降〔10〕。這提示了，對于不同年齡層的DM患者，血脂控制的策略和目標應體現個體化的原則和特色。

本研究的進一步結果顯示，即使是在LDL-C水平正常(<3.12 mmol/L)的情況下，也有一定比例的DM患者存在sdLDL水平的升高，而且該比例在中青年T2DM患者人群中要明顯高于老年T2DM患者，這一差異在LDL≥3.12 mmol/L時反而不明顯。這提示了如果僅以LDL-C是否超標來評估T2DM患者(尤其是中青年患者)發生動脈粥樣硬化心血管事件風險的話，存在低估的可能性。而且僅僅根據LDL-C水平來決定血脂干預策略或時機的話也可能存在一定的偏移。

UKPDS研究指出，DM患者形成冠心病的五大危險因素依次為：LDL-C升高、HDL-C降低、高血壓、高血糖和吸煙〔11〕。雖然強化血糖控制有助于減少糖尿病微血管并發癥的發生，但是心血管事件等大血管并發癥的風險仍然較高，其中血脂異常的貢獻不可忽視〔11〕。胰島素抵抗狀況下的高胰島素水平可通過降低脂蛋白酶的活性、增加富含TG脂蛋白在外周循環中的停留時間來影響脂代謝，從而升高sdLDL水平。此外，胰島素抵抗還可增加肝臟合成TG，進而促進VLDL1和sdLDL的生成。我們的研究顯示，在血糖控制較好(HbA1c≤7%)的情況下，中青年T2DM患者人群中發生sdLDL水平升高的患者比例要明顯高于老年T2DM患者，這一差異在HbA1c>7%時反而不明顯，提示對于T2DM患者而言(尤其是中青年患者)，在強調血糖控制的同時應更早、更積極地開始調脂治療。

4 參考文獻

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11UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34)〔J〕.Lancet，1998;352:854-65.