貝伐單抗聯(lián)合治療在晚期非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用

張容榕 林 琳 周澤強(qiáng) 劉愛學(xué) 馮天舉

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是臨床最常見的肺癌類型，且早期診斷較為困難，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期，需要接受化療。但是，由于肺癌瘤體本身具有極強(qiáng)的內(nèi)分泌功能，能夠合成大量VEGF等血管活性因子來參與新生血管的形成過程，因而非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力和新生血管能力均極強(qiáng)，常規(guī)的化療方案所取得的臨床效果并不理想[1]。貝伐單抗是近年來研發(fā)出的能夠與VEGF特異性結(jié)合的單克隆抗體，通過在外周血中與VEGF結(jié)合來阻遏其生物學(xué)作用，預(yù)期能夠取得積極的治療效果[2]。本研究我們分析了貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑和培美曲塞+順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2011年1月-2012年12月期間我院收治的非小細(xì)胞肺癌患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確的非小細(xì)胞肺癌診斷；②結(jié)合支氣管鏡檢查、CT檢查及病理學(xué)檢查判斷為TNMⅢ期或Ⅳ期；③符合化療指征；④取得患者知情同意，簽署知情同意書。共納入46例患者，其中男性25例，女性21例，年齡51～68歲，平均年齡(59.45±7.35)歲；病理類型：鱗癌10例，腺癌36例；TNM分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期26例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組者分為給予貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑化療的觀察組和給予培美曲塞+順鉑化療的對(duì)照組，每組各23例。觀察組：男性13例，女性10例，年齡(59.32±6.84)；病理類型：鱗癌4例，腺癌19例；病理分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期12例。對(duì)照組：男性12例，女性11例，年齡(59.95±7.21)；病理類型：鱗癌6例，腺癌17例；病理分期：Ⅲ期9例，Ⅳ期14例。2組患者性別、年齡、病理類型、病理分期等基線資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 化療方法

觀察組患者給予貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑化療：貝伐單抗7.5 mg/kg、靜脈滴注，第1天；培美曲塞500 mg/m2、靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2、靜脈滴注，第1～3天。對(duì)照組患者給予培美曲塞+順鉑化療：培美曲塞500 mg/m2、靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2、靜脈滴注，第1～3天。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 2組患者治療后的緩解情況及分期情況 根據(jù)WHO2008年頒布的標(biāo)準(zhǔn)[3]判斷2組患者腫瘤的緩解情況及分期情況，緩解情況包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)和進(jìn)展(PD)，緩解有效率(RR)為CR與PR所占總例數(shù)比較，疾病控制率(DCR)為CR、PR、SD所占總例數(shù)比例；分期情況包括TNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

1.3.2 2組患者的腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo) 治療后4周時(shí)，采集患者的外周血，離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo)，包括VEGFA、VEGFB以及VEGFC的蛋白水平。同期采用熒光定量PCR法通過纖維支氣管鏡檢查，取腫瘤組織，檢測(cè)VEGFA、VEGFB以及VEGFC的mRNA水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者的緩解情況及分期情況

觀察組病理完全緩解5例、部分緩解8例、無變化5例、進(jìn)展5例，緩解有效率(56.52%)、疾病控制率(78.26%)明顯高于對(duì)照組(χ2=7.193，P=0.027)；TNMⅠ期2例、Ⅱ期6例、Ⅲ期9例、Ⅳ期6例，腫瘤分期優(yōu)于對(duì)照組(χ2=7.948，P=0.024)。見表1。

表1 觀察組和對(duì)照組患者緩解情況比較/例

2.2 2組患者的腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo)

化療后4周時(shí)，觀察組患者VEGFA、VEGFB以及VEGFC的mRNA水平(62.4±8.4、44.8±6.2、57.2±6.2)pg/ml、蛋白水平(82.3±11.2、77.9±9.5、52.3±7.3)pg/ml均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組和對(duì)照組患者的腫瘤內(nèi)分泌指標(biāo)比較

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是臨床中常見的肺癌類型，具有惡性程度高、轉(zhuǎn)移率高、治愈率低的流行病學(xué)和病理學(xué)特點(diǎn)。由于該病早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，而相應(yīng)的篩查手段也難以發(fā)現(xiàn)體積較小的瘤體，因此非小細(xì)胞肺癌的早期診斷情況并不理想[4]。多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)展至晚期，需要接受化療以縮小瘤體體積、降低腫瘤分期。培美曲塞聯(lián)合順鉑是應(yīng)用最為廣泛的化療方案，能夠在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[5]。但是，非小細(xì)胞肺癌的惡性程度較高，具有極強(qiáng)的血管新生能力和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，常規(guī)化療藥物的效果并不理想[6]。

貝伐單抗是近年來研發(fā)出的針對(duì)人VEGF的重組人單克隆抗體，包含了93%的人源IgG片段和7%的鼠源結(jié)構(gòu)域，可在外周血中特異性地與VEGF結(jié)合來阻斷其誘導(dǎo)新生血管形成的生物學(xué)作用[7]。近年來，國(guó)外已有關(guān)于將貝伐單抗應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌化療的研究和報(bào)道[8]，并取得了積極的治療效果。國(guó)內(nèi)楊曉利等[9]的研究也對(duì)貝伐單抗在非小細(xì)胞肺癌肺癌化療中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了回顧性研究，得到了與國(guó)外一致的結(jié)論。但是，目前仍缺乏足夠樣本量的臨床研究來支持貝伐單抗在化療中的應(yīng)用價(jià)值。

為此，本研究我們比較并分析了貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑和培美曲塞+順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效，由結(jié)果可知：觀察組患者整體緩解情況、腫瘤分期均優(yōu)于對(duì)照組。這就說明觀察組患者的緩解情況更為理想、腫瘤分期下降更為明顯。

由于非小細(xì)胞肺癌的瘤體本身具有極強(qiáng)的內(nèi)分泌功能，可產(chǎn)生大量細(xì)胞因子來介導(dǎo)腫瘤血管的新生過程，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的作用最為明確[10]。VEGFA、VEGFB、VEGFC亞型均可由瘤體分泌，通過血液循環(huán)達(dá)到靶器官并與相應(yīng)受體結(jié)合，可在局部促進(jìn)新生血管形成[11]。貝伐單抗的主要生物學(xué)作用是在外周血中結(jié)合VEGF、減少游離的VEGF含量，因此通過檢測(cè)外周血中VEGF不同亞型的含量來評(píng)價(jià)貝伐單抗輔助化療效果[12]。通過Elisa和熒光定量PCR的方法檢測(cè)VEGF的含量可知，化療后，觀察組患者VEGFA、VEGFB以及VEGFC的mRNA水平、蛋白水平均低于對(duì)照組。這就說明觀察組患者的VEGF水平更低，新生血管形成的過程得到更為有效的控制。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑化療有助于改善緩解情況和降低腫瘤分期，并降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子含量，具有積極的臨床價(jià)值。

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