血清IL-18與原發性高血壓及瘦素的相關性研究

楊 碩，吳洪晶，張 紅，吳 瑕，張曉艷

(大慶油田總醫院老年病科，黑龍江大慶163001)

近年，各種炎癥機理在動脈粥樣硬化血管損傷進展中的作用認識在逐步提高。同時這些結果促進了血管炎癥在高血壓中作用的研究。目前己經初步建立了炎癥和高血壓的聯系。所缺乏的是對這種聯系的原因作出充分的解釋。高血壓與瘦素的關系很早就受到許多學者的關注。以往研究表明瘦素與血壓水平有關，但瘦素主要通過激活交感神經活性與促進NO釋放參與高血壓的發生。瘦素是否通過炎癥參與高血壓的發生尚未有明確報道。本實驗研究了EH患者炎性細胞因子IL-18的水平，同時探討血清IL-18與血清瘦素相關性。更好的理解高血壓的炎癥機理有助于采取新的治療策略以減少高血壓的發病率和死亡率，延緩高血壓患者的靶器官損害。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續入選在大慶油田總醫院老年病科以及心內科住院及門診新近診斷或停藥至少兩周的1、2、3級高血壓病患者58例，診斷及分級標準按照1999年WHO/ISH的定義和分類，高血壓分1級，2級，3級，血壓測定取入院當天未治療前不同時間3次血壓的平均值。所有病例均除外近期感染、內分泌性、腎臟、肝臟、免疫性疾病及使用免疫抑制劑或免疫增強劑等繼發性高血壓，對照組22例，系門診健康體檢者，無心血管疾病，無內分泌疾病及肝、腎、肺疾病，無骨關節病，無長期飲酒嗜好。

1.2 方法

所有入院患者均在入院第二天清晨空腹抽取肘靜脈血6mL，正常對照組于門診體檢空腹抽取靜脈血6mL，室溫下靜置約60min，3000r/min，離心15min取上清液，置-30℃冰箱中儲存備測。

1.3 統計學分析

采用SPSS11.5軟件包處理，結果以均數 ±標準差()表示，組內組間比較用t檢驗和方差分析，P＜0.05為差異有顯著性，并進行直線相關性分析。

2 結果

高血壓患者血清IL-18明顯升高，且與血壓分級相關，高血壓患者血清Leptin水平升高，且與血清IL-18呈正相關(r=0.762)，高血壓患者血清Leptin水平與血清CRP呈正相關(r=0.762)，合并有心力衰竭的高血壓患者，其中血清IL-18水平較無心力衰竭的高血壓患者水平升高。

表1 各組一般資料及測定結果

3 討論

近年來，有報道表明，細胞因子在內皮細胞增殖調控中起重要作用，它們可能參與了高血壓發生和發展的過程。IL-18是一種較新的細胞因子，主要由單核-巨噬樣細胞分泌，Gerdes等［1］首次報道血管內皮細胞及血管平滑肌細胞也能產生IL-18并表達IL-18受體，并且有幾起研究報道發現IL-18與動脈粥樣硬化的發病及心血管意外事件的發生有關［2，3］，高血壓病與動脈粥樣硬化一樣，都有內皮細胞功能受損及血管壁的炎癥反應。動物研究發現，高血壓模型大鼠血清IL-18含量明顯高于健康對照組，經治療后血清IL-18的含量均明顯下降，本研究結果與此類似。本組研究結果表明，高血壓病患者血清IL-18水平顯著高于正常對照組，而且其水平隨著高血壓分級的上升而遞增，但血清IL-l8水平與血壓水平無明顯相關性，可能與樣本例數少或血壓測量不精確有關。同時研究結果還發現，在合并有心力衰竭的高血壓患者中，其中血清IL-18較無心力衰竭的高血壓患者水平升高，因此推測炎癥在高血壓引起的繼發心臟損傷中可能起重要作用。IL-18升高不僅是高血壓的伴隨現象，還可能參與了高血壓的發生發展。

IL-18作為主要由單核-巨噬細胞分泌的多功能的單核因子，是目前發現的最強烈的IFN-γ的誘生因子。也有研究結果顯示，IL-18可促進高血壓引起繼發心臟損傷［4］。因此，我們推測IL-18與IFN-γ之間可能構成一網絡，相互誘導、影響和/或促進，通過神經-免疫調節與神經內分泌調節共同參與EH的發生，并在促進心肌肥大等一系列病理生理過程中起重要作用。

Lp是個與肥胖密切相關的內分泌激素，由脂肪細胞分泌，它可以抑制食欲、促進能量的消耗而產生“消瘦”的作用，然而有研究顯示，Lp可獨立于肥胖程度而參與心血管疾病的病理生理過程。因此，它在心血管病尤其是高血壓中的作用引起了廣大學者的重視。本實驗結果顯示，Lp與CRP呈正相關(r=0.720)，因此我們可以從另一方面考慮，瘦素與高血壓之間的另一聯系為高血壓的促炎癥狀態。已有研究證實瘦素和其他一系列細胞因子一起，在炎癥反應中起著促炎和抗炎雙重作用。一方面它能活化單核/巨噬細胞，促進其產生促炎因子，增強致炎細胞因子、TNF-α以及IL-6的致炎作用，并且抑制T細胞向Th1的轉換而表達TNF-α和IL-2，從而發揮其促炎作用；另一方面，Lp又能抑制IL-6的表達和巨噬細胞的活性，促進體內單核細胞及巨噬細胞產生抗炎因子，表達其抗炎的特性。而在高血壓的炎癥狀態中，我們推測Lp的促炎狀態占優勢。在肥胖患者，常伴有Lp水平的升高，有報道表明，Lp缺乏的ob/ob小鼠在注射T細胞絲裂原ConA之后，IL-18的產生下降，而給予Lp后，又可使其水平上升，而本實驗結果顯示，Lp與IL-18水平呈顯著正相關(r=0.762)，提示Lp可能參與調節IL-18的產生。

本次實驗研究進一步證實了高血壓患者存在炎癥狀態，IL-18、Leptin、CRP三者之間呈顯著正相關，并隨血壓分級的升高而升高，因此我們可以推測在高血壓時，Lp與IL-18存在著相互作用，之間的橋梁為炎癥狀態，Lp通過多種途徑在高血壓中進一步促進血壓升高，同時導致內皮細胞功能受損及血管壁的炎癥反應，使促炎因子IL-18水平升高，Lp本身也可能參與IL-18的生成，Lp與IL-18共同作用進一步導致血壓升高，促進高血壓的發生發展。

細胞因子在高血壓的發生發展過程中起著重要的作用，研究、探討細胞因子在高血壓發病過程中所起的作用，有益與進一步對高血壓發病機制，以及病理過程的認識，也有益于指導進一步的開發對高血壓的診斷治療方法。

［1］Gerdes N，Sukhova GK，Libby P，et al.Expression of interleukin(IL)-18 and functional IL-18 receptor on human vascular endothelial cells，smooth muscle cells，and macrophages：implications for atherogenesis［J］.JExp Med，2002，195(2)：245 257

［2］Mallat Z，Corbaz A，Scoazec A，et al.Expression of interleukin-18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability［J］.Circulation，2001，104(14)：15981603

［3］Blankenberg S，Tiret L，Bickel C，et al.Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina［J］.Circulation，2002，106(1)：24 30

［4］劉華鋒，陳孝文.白細胞介素18與免疫性腎損傷［J］.國外醫學·泌尿系統分冊，2000，20(15)：244 246