他汀類藥物降低膿毒癥患者死亡率的臨床研究

侯志凌，唐慶喜，倪 蕾

(佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江佳木斯154003)

膿毒血癥(sepsis)是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，其過程涉及炎癥、免疫、凝血及組織損害等一系列機體變化，最終導致多系統多器官病理生理改變［1］。有很高的發病率及死亡率。他汀又稱羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是臨床治療高脂血癥的首選藥物，也有研究結果顯示［2］他汀類藥物在膿毒血癥綜合征中具有多效性作用。他汀類藥物可以增加一氧化氮(nitric Oxide，NO)生理濃度，通過增加內皮表達一氧化氮合成酶和下調誘導一氧化氮合成酶進而逆轉在膿毒血癥中常見的內皮功能障礙。他汀類藥物可以顯著減少產生促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子TNF-α、白介素-1 IL-1和IL-6的分泌［3］。在膿毒血癥中他汀類藥物可通過干預免疫細胞從而抑制炎癥反應。此外，他汀類藥物在削弱膿毒血癥的抗氧化和凋亡特性發揮了至關重要的作用。本文對他汀類藥物治療膿毒血癥并降低死亡率的作用進行了臨床試驗研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者為2008-01～2013-01在ICU病房治療并臨床診斷為膿毒血癥，共351例，其中男195例，女156例，患者的選取標準根據國際疾病分類(ICD-10)標準(年齡＜18歲患者和孕婦被排除在研究之外)。患者的信息采集和整理均使用病案資料，臨床參數包括年齡、性別、基礎疾病、使用藥物(抗生素、皮質類固醇和他汀類藥物)，分離出的病原菌，生命體征，實驗室數據是在菌血癥時間收集的。

1.2 實驗方法

患者分為他汀類藥物組和對照組，他汀類藥物組包含在膿毒血癥期前服用他汀類藥物和在醫院繼續接受他汀類藥物治療，而對照組患者為診斷為膿毒血癥并不服用他汀類藥物。總體死亡率評估，亞組分析對膿毒血癥患者的不同基礎疾病，膿毒血癥的嚴重程度，接受不同治療進行分析，得到了關于他汀類藥物對膿毒癥死亡率的影響。

1.3 統計學分析

采用SPSS版本軟件進行分析。比較兩組之間名義變量使用卡方檢驗和Fisher精確檢驗，呈正態分布連續變量使用斯圖登檢測。在非正態分布或非均勻性差異中，比較兩組間的連續變量使用Mann-Whitney試驗。Log-rank檢測和Cox回歸分析用于預測死亡率。使用Kaplan-Meyer方法觀察生存曲線計算。所有的統計檢驗，P＜0.05具有統計學意義。95%可信區間為風險率，調整風險率和危險比。

2 結果

2.1 我們對351例膿毒癥患者進行研究分析，其中106例(30%)使用了他汀類藥物治療高血脂癥。全身炎癥反應綜合征(SIRS)標準和其他特征的膿毒癥住院患者，他汀類藥物組和對照組如表1所示。他汀類藥物組與對照組相比有較多的心血管疾病(P=0.0001)、糖尿病(P=0.0001)和血脂異常(P=0.0001)。

在他汀藥物組中，瑞舒伐他汀使用最多(86例患者：81.1%，劑量范圍：10～20mg/d)。另外還包括阿托伐他汀(30例患者：18.3%，劑量范圍：10～40mg/d)，氟伐他汀(9例：8.5%，劑量：80mg/d)和普伐他汀(3例：2.8%，劑量：40mg/d)。

表1 治療組與對照組敗血癥住院患者的特征

2.2 膿毒癥患者中尿路感染(60.6% vs 42.4%；P=0.017)和肺部感染占一半，兩組大約相同比例的革蘭氏陽性菌血癥和革蘭氏陰性菌血癥，他汀組與對照組相比培養出更多的大腸桿菌(P=0.05)和念珠菌(P=0.097)，見表2。

表2 治療組與對照組中敗血癥住院患者的感染類型

2.3 經驗性使用抗生素的數量在兩組之間有一顯著區別(P=0.03)。他汀組應用更多的抗生素治療，例如亞胺培南，環丙沙星和阿莫西林，見表3。

表3 治療組與對照組敗血癥住院患者在住院期間的抗生素治療情況

2.4 菌血癥期他汀類藥物組患者血清CRP顯著降低(65.4 SD=69.55 vs 82.67 SD=77.16mg/dL，P=0.05)，CPK 顯著增加4倍(P=0.019)。他汀組與對照組相比住院治療的持續時間增加(P=0.047)和死亡率下降(P=0.0001)，見表4。

表4 治療組與對照組之間關于CRP，CPK以及持續住院治療的死亡率分析比較

2.5 預測敗血癥住院患者死亡率的單變量分析

見表5。

2.6 回歸分析用以變量進行單變量分析

他汀類藥物治療可以死亡率下降(P=0.001；調整風險比，0.394，95%置信區間：0.225～0.690)，更高的死亡率與住院期間感染不動桿菌，體溫過低和膿毒性休克相關，見表6。

表5 預測敗血癥住院患者死亡率的單變量分析

表6 敗血癥住院患者的死亡率預測的多變量分析

他汀類藥物組患者的總生存率高于非他汀組(P=0.0001)。在多個Cox回歸分析中體溫過低(危害風險=1.999；95%可信區間：1.999～3183；P=0.004)，和住院期間發生感染性休克(危害風險=3.093；95%置信區間：3.093～2.044；P=0.0001)與死亡率顯著相關。然而，他汀類藥物在統計他汀類藥物治療和死亡率也有顯著關聯(危害風險 =0.540；95%置信區間：0.302～0.964；P=0.037)。

Kaplan-Meier曲線顯示的他汀類藥物組(實線)和對照組(虛線)患者生存率的百分比。

3 討論

在我們的研究中，他汀類藥物組與對照組相比患有更多的基礎疾病，如心血管疾病、腦血管疾病和糖尿病。結果符合Martin等［4］研究結果，他汀組患有糖尿病(81.3%vs 35.1%；P=0.003)，中風(25%vs 2.7%；P=0.025)；也同樣與Thomsen等的研究一致，在他汀組有更多的 CAD(33% vs 7%)，糖尿病(23% vs 10%)及尿路感染(P=0.017)。提示糖尿病是泌尿感染的其中一個風險因素，這主要在他汀類藥物組［5］。研究顯示在他汀類藥物組環丙沙星、亞胺培南等被更多的應用治療嚴重的尿路感染。

他汀組患者血清中CRP濃度水平顯著低于對照組(65，4 SD=69.55 vs 82.67 SD=77.16 mg/L，P=0.05)。他汀類藥物治療使C反應蛋白明顯減少21%。有研究顯示他汀類藥物顯著降低CRP水平(13%～50%)。在他汀組脂質水平顯著升高，CRP水平下降，因此炎癥反應可能受脂質影響，對照組多有嚴重的感染，脂類可能減弱炎癥反應的強度［6］。

他汀類藥物組與對照組相比較他汀類治療與降低死亡率相關，證明他汀類藥物對膿毒癥患者有保護效應。動物研究結果同樣證實了這一點，Ando等［7］用脂多糖(LPS)引起膿毒癥小鼠模型表明，預處理與西立伐他汀顯著提高小鼠膿毒癥7d生存率，此外，在菌血癥2h血清IL-1和TNF-α減少，同樣的血清NO、亞硝酸鹽、硝酸鹽水平減少在8h。Yasuda等［8］使用盲腸結扎和穿孔術制作膿毒癥小鼠模型，評估他汀類藥物對微生物敗血癥的效應并發現使用辛伐他汀預處理的小鼠與未預處理小鼠相比顯著提高從28～105h生存時間，為期3d的生存率從26%升高到73%。這些動物實驗共同表明了他汀類藥物增加膿毒癥的生存率并補充人類流行病學證據，他汀類藥物在膿毒癥綜合征中具有積極的影響。

目前，我們沒有足夠的數據來解釋敗血癥，CAD，抗炎治療方法與治療動脈粥樣硬化間的相互作用是怎樣的。較早研究顯示CAD患者與非CAD患者相比死亡率較高，然而，該項研究結果不足已明確患者死亡率的原因。本研究顯示死亡率較高與體溫過低的，感染性休克，不動桿菌醫院感染相關。

在繼續接受他汀類藥物治療的患者血清CPK水平顯著增加4倍(9.1%vs 2.1%；P=0.019)。在普通病人中他汀類藥物嚴重的副作用如肌肉病病和橫紋肌溶解較罕見，Kruger等［9］最近研究發現這些副作用的發生率及嚴重程度在相同的病危人群中可能不同。在重癥膿毒癥患者中適度調整阿托伐他汀劑量(20mg)可以導致明顯的血漿濃度變化。在我們的研究顯示CPK水平增加可能與藥物的相互作用相關：他汀類藥物是細胞色素P的基板，在ICU患者中部分使用細胞色素酶抑制劑，如抗真菌藥物(伊曲康唑、酮康唑和氟康唑)用于治療念珠菌。他汀類藥物劑量也可能影響膿毒癥，到目前為止僅有研究(Fernandez［10］和 Tseng［11］) 明確了他汀類藥物使用劑量。本研究結果顯示他汀類藥物在治療高血脂的規定劑量時可以減少膿毒癥死亡率；然而，我們不能排除遺傳和環境因素等其他的影響因素。在相同的他汀類藥物相同的劑量可能會有所不同從10%～50%治療的療效［12］。國外的一項回歸分析結果表明：入院前曾使用過他汀類藥物治療和正在使用他汀類藥物治療的患者較從未使用過的患者死亡率顯著下降，并呈濃度依賴性。

回顧性分析研究有很多的局限性。雖然有充分的證據支持他汀類藥物對炎癥反應的影響，但仍有不確定性決定他汀類藥物對膿毒癥的保護作用。他汀類藥物的多效性的影響還有待于進一步確定。

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