FOLFOX4方案治療晚期肝細(xì)胞癌的多中心Ⅱ期臨床研究

羅蘭云

（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，成都 610072）

原發(fā)性肝癌作為一種臨床常見的惡性腫瘤，對我國廣大人民群眾的身心健康造成了較大危害，而90%以上的原發(fā)性肝癌都是原發(fā)性肝細(xì)胞癌，它具有病死率高、進(jìn)展快和病程短等特點［1］。手術(shù)切除是原發(fā)性肝細(xì)胞癌首選治療方法，但肝細(xì)胞癌早期發(fā)現(xiàn)率較低，惡性程度較高，絕大多數(shù)肝細(xì)胞癌患者被發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或已達(dá)局部晚期，錯過了最佳手術(shù)治療時機，與此同時，他們的病灶多為多發(fā)性癌結(jié)節(jié)，不能采取手術(shù)切除的方式，常用的姑息治療手段就是系統(tǒng)化療。本文就FOLFOX4方案治療晚期肝細(xì)胞癌的多中心Ⅱ期進(jìn)行臨床研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2012年3月～2013年4月收治的晚期肝細(xì)胞癌患者100例，女45例，男55例，年齡最大76歲，最小25歲，平均年齡（50.5±13.3）歲。基于國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2010年第7版肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)，患者均為Ⅱ期。肝功能Child-Pugh分級：A級70例，B級30例，腫瘤大小為2.0cm×3.0cm×1.5cm～15.0cm×19.0cm×16.0cm。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：1）門靜脈主干非完全阻塞，腫瘤面積占肝臟70%以下；2）預(yù)計生存期≥3個月，Karnofsky評分均＞70分；3）病理確診為肝細(xì)胞癌；4）無化療禁忌證，如門靜脈主干完全癌栓、主要臟器功能障礙等；5）手術(shù)前未行任何新輔助治療。所有患者隨機分為觀察組（50例）和對照組（50例）。觀察組女22例，男28例，年齡最大76歲，最小27歲，平均年齡（50.8±11.3）歲；對照組女23例，男27例，年齡最大74歲，最小25歲，平均年齡（50.1±12.1）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組病例均采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈穿刺插管到肝總動脈行診斷性造影，根據(jù)病灶供血解剖學(xué)特點，采用超選擇性插管技術(shù)將導(dǎo)管盡量深入地插入靶血管［2］。

對照組行常規(guī)TACE術(shù)治療，采用常溫化療灌注、常溫碘油＋MMC混合乳劑栓塞，常規(guī)明膠海棉顆粒栓塞，術(shù)后采用抗感染、止吐和水化等對癥處理。基于患者的臨床癥狀、耐受性、治療反應(yīng)、肝腎功能和血常規(guī)等情況合理確定重復(fù)TACE治療的次數(shù)，通常2～6次 ，每次間隔1～2個月。觀察組在此基礎(chǔ)上采用FOLFOX4方案治療，即：第1天靜脈滴注85mg·m－2奧沙利鉑（國藥準(zhǔn)字H20051985，保定三九濟世生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），滴注時間持續(xù)2h；第1、2天靜脈滴注200mg·m－2亞葉酸鈣（國藥準(zhǔn)字H20080718，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)），滴注時間持續(xù)2h；第1、2天靜脈推注400mg·m－25-氟尿嘧啶（國藥準(zhǔn)字H3102593，上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），然后再持續(xù)靜脈滴注22h5－氟尿嘧啶，劑量控制在600 mg·m－2，每2w為1個周期，連續(xù)3個周期。

1.3 療效評價

基于美國肝病學(xué)會（AASLD）療效評價實體瘤標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）修訂版［2］來進(jìn)行療效評價，完全緩解：全部的目標(biāo)病灶動脈增強顯影都已經(jīng)消失；部分緩解：目標(biāo)病灶（動脈增強顯影）的直徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定：目標(biāo)病灶（動脈增強顯影）的直徑總和縮小20%～29%；疾病進(jìn)展：目標(biāo)病灶（動脈增強顯影）的直徑總和縮小＜20%。總有效率為部分緩解＋完全緩解［3］。

AFP值：對術(shù)后1個月及術(shù)前AFP值進(jìn)行測定，明顯下降：AFP值下降＞50%；中度下降：AFP值下降20%～50%；輕度下降：AFP值下降＜20%；升高：AFP值升高［4］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期臨床療效

觀察組患者總有效率92%，對照組患者總有效率70%，兩組患者總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表1）。

2.2 生存情況

觀察組3個月和12個月后生存率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患者6個月后生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）。

2.3 血清AFP水平下降情況比較

觀察組血清AFP水平總下降率（90%）明顯高于對照組（64%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表3）。

表1 近期臨床療效［n（%）］

表2 生存情況［n（%）］

表3 血清AFP水平下降情況比較［n（%）］

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者都出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，如手足綜合征、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性、消化道癥狀和骨髓抑制等，但發(fā)生例數(shù)相近，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且都不嚴(yán)重，均為Ⅰ～Ⅱ級，都處于耐受范圍。

3 討論

常規(guī)TACE術(shù)是治療晚期肝癌最有效的、首選的方法之一，TACE一方面既能夠降低化療藥物的全身毒性，又能夠給予患者較高的腫瘤局部化療藥物濃度；另一方面，它還能夠阻滯腫瘤血供、增加化療藥物接觸時間，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞缺氧、缺血，最終讓腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死。但TACE術(shù)也存在著臨床療效和血清AFP水平下降率不高等問題，且術(shù)后很容易出現(xiàn)全身復(fù)發(fā)或局部復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，總體生存率低。化療方案能夠降低腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，使患者的生存率大大提高。但肝細(xì)胞癌對于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物原發(fā)耐藥，有效率低，且國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直都沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療肝細(xì)胞癌的方案和藥物。一項隨機對照Ⅱ期、國際多中心的臨床研究（EACH研究）［3］結(jié)果表明：與單藥阿霉素相比，由5氟尿嘧啶、LV（亞葉酸鈣）和OXA（奧沙利鉑）所組成的FOLFOX4方案在治療肝細(xì)胞癌的無復(fù)發(fā)生存期、有效率方面優(yōu)勢明顯，且還可能會延長患者生存期。FOLFOX4方案因此被《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》（中華人民共和國衛(wèi)生部頒發(fā)）收錄，推薦用于晚期肝細(xì)胞癌治療［4］。

在系統(tǒng)化療晚期肝細(xì)胞癌中，順鉑是最為常用的藥物之一，其抗瘤活性強，但肝腎毒性大，會嚴(yán)重影響患者的生存治療。而奧沙利鉑的作用效果、作用機制與順鉑類似，但細(xì)胞毒作用更強、更快，抗瘤譜擴大，抗瘤活性增強，且肝腎毒性及血液學(xué)毒性很小［5］。將奧沙利鉑與5－氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)用，效果較佳。本研究表明：在不增加不良反應(yīng)的前提下，F(xiàn)OLFOX4方案治療晚期肝細(xì)胞癌的近期臨床療效、生存情況和血清AFP水平下降情況均明顯優(yōu)于單純采用常規(guī)TACE術(shù)治療者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。總之，對于晚期肝細(xì)胞癌患者而言，F(xiàn)OLFOX4方案治療臨床療效較佳，安全可靠，可以提高患者的生存質(zhì)量，不會出現(xiàn)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］Sasaki A，Lwashita Y，Shibata K，etal.Preoperative transcatheter arterial chemoembolization reduces long-term survival rate after hepatic resection for resectable hepatocellular carcinoma［J］.Eur J Surg Oncol，2006，32（7）：773-779.

［2］Fakih MG.S-fluoi1leucovorin and oxaliplatin（FOLFox）in the treatment of metastatic colon cancer with severeliver dysfunction［J］.Oncology，2004，67（3-4）：222.

［3］Ikeda M，Okusaka T，Ueno H，et a1.A phase II trial of continuous infusion of 5-fluomuracil，mitoxantrone，and cisplatin for metastatic hepatocellular carcinoma［J］.Cancer，2013，66（11）：450-453.

［4］高德榮，韓雅玲，溫珍平，等.門冬氨酸鉀鎂與葡萄糖酸鈣聯(lián)用防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤學(xué)，2007，15（3）：417-418.

［5］楊朝旭，秦叔連.奧沙利鉑治療原發(fā)性肝癌的臨床研究進(jìn)展［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2010，15（9）；845-855.