辛伐他汀對糖尿病腦梗死患者糖化血紅蛋白、血管內皮功能的影響及時效關系

陳建權 李娜 劉俊嶺 溫會新 陳玉芹 陳文剛

糖尿病患者的血管內皮功能受損發生在糖尿病微血管及大血管病變之前，并且能夠加速動脈硬化進程。糖尿病是缺血性腦卒中的危險因素之一，腦梗死是糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一。研究發現，腦梗死的發生與內皮功能的異常有關，而這些異常都可通過他汀類藥物治療而改善［1-3］。由于膽固醇合成具有晝夜節律，合成高峰在夜間，因此對他汀類藥物服用方法均推薦給予晚間頓服。然而對這一推薦用法的效應目前臨床缺乏循證醫學依據。筆者對對糖尿病腦梗死患者給予不同時間等劑量安慰劑及辛伐他汀干預，觀察辛伐他汀對血管內皮功能及糖化血紅蛋白的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院神經內科2009年6月至2012年3月住院的糖尿病腦梗死患者168例，采用隨機雙盲對照研究，分為對照A組40例、對照B組44例、治療A組43例、治療B組41例。4組性別比、年齡、病程、病情程度等方面差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準:已確診為“2型糖尿病”患者，經臨床、CT、MRI證實為腦梗死患者;經臨床、CT、MRI證實為“腦梗死”患者的同時又診斷為“2型糖尿病”。剔除嚴重卒中院內死亡及評估出院存活不3個月患者、無癥狀腦梗死患者(缺乏臨床癥狀體征)、嚴重心臟病患者、嚴重高血壓患者、用藥過程中出現藥物過敏反應停藥者、不配合治療、自行停藥者。剔除者仍計為不良反應。

1.2.2 排除標準:①有嚴重心、肝(丙氨酸氨基轉移酶、谷氨酰胺轉氨酶過過正常值上限3倍)、腎疾患(肌酐超過正常上限)或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾患者，心電圖有QT間期延長者;②依從性差，難以完成治療者;③生命垂危，不能完成療;④免疫功能缺陷者。

1.3 治療方法 全部患者糖尿病治療均為規范諾和銳30R注射治療，定期監測血糖調整劑量。對照A組給予安慰劑20 mg，每早1次，對照B組給予安慰劑20 mg，每晚1次，治療A組給予辛伐他汀20 mg，每早1次，治療B組給予辛伐他汀20 mg，1次/晚(安慰劑由唐山王清任醫藥集團提供，辛伐他汀片，杭州默沙東制藥有限公司);高血壓患者口服降壓藥物控制血壓，及時監測血壓調整用藥。連續服藥24周，分別于入院當天、24周進行評估。所有受試者均于治療前、后作相關血液檢查并由同一操作者對所有患者使用同一方法測定右側肱動脈內徑。所有研究對象在試驗期間保持平時的生活和飲食習慣，不用影響血脂代謝和血管內皮功能的藥物。用藥前、后監測心肌酶、轉氨酶及與他汀類有關的不良反應。

1.4 肱動脈血流介導舒張功能測定 采用美國ACUSON-512XP/l0A彩色多普勒顯像儀，參照Celermajor等方法，每次分別測量3個心動周期，取平均值。每位受試者取仰臥位，右上肢外展15°，掌心向上，將探頭至于肘上2 cm處，對肱動脈進行縱向掃查，在同步心電圖R波頂點測量肱動脈前后內膜間的距離為肱動脈內徑。分別測量休息時、反應性充血后肱動脈內徑。受試者在休息10 min后測量靜息時心室舒張末期肱動脈內徑基礎值(D0)，然后在同一部位進行反應性充血試驗:將血壓計韌帶置于右側靶動脈遠瑞，充氣加壓至300 mm Hg，持續5 min后放氣，放氣后60～90 s內測肱動脈內徑(D1)及血流頻譜。休息15 min，待血管恢復至試驗前狀態后，舌下含服硝酸甘油后3～4 min時再次記錄肱動脈內徑(D2)。內皮依賴性血管擴張功能以(D1-D0)/D0×100%表示，非內皮依賴性舒張功能以(D2-D0)/D0×100%表示。

1.5 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

與治療前比較，對照A、B組治療后肱動脈基礎內徑、反應性充血后內徑變化率、含服硝酸甘油后內徑變化率、糖化血紅蛋白水平與治療前比較，差異無統計學差異(P＞0.05);與治療前比較，治療后A、B組肱動脈基礎內徑、反應性充血后內徑變化率、含服硝酸甘油后內徑變化率均改善，差異有統計學意義(P＜0.01);A、B組治療后比較，A組肱動脈基礎內徑、反應性充血后內徑變化率、含服硝酸甘油后內徑變化率優于B組，差異有統計學意義(P＜0.05);與對照組比較，治療后A、B組糖化血紅蛋白水平有升高趨勢，但差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 4組血管內皮功能及糖化血紅蛋白比較±s

表1 4組血管內皮功能及糖化血紅蛋白比較±s

組別 肱動脈基礎內徑(mm)反應性充血后內徑變化率(%)含服硝酸甘油后內徑變化率(%)糖化血紅蛋白(%)治療A組(n=43)治療前 4.39±0.57 2.79±1.84 6.19±2.73 5.76±0.93治療后 4.91±0.63 9.78±7.35 12.97±2.92 6.01±0.90 t值 0.17 5.03 9.97 0.21 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05對照A組(n=40)治療前 4.42±0.56 2.81±1.89 6.18±2.79 5.73±0.91治療后 4.49±0.60 2.83±1.85 6.22±2.80 5.75±0.90 t值 0.15 0.02 0.07 0.15 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05治療B組(n=41)治療前 4.41±0.62 2.73±1.81 6.17±2.75 5.73±0.91治療后 4.83±0.60 8.98±7.21 11.86±2.73 5.93±0.94 t值 0.21 4.67 9.03 0.20 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05對照B組(n=41)治療前 4.42±0.56 2.83±1.90 6.17±2.80 5.73±0.89治療后 4.49±0.60 2.84±1.87 6.21±2.79 5.74±0.91 t值 0.15 0.02 0.07 0.15 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 討論

糖尿病患者因長期高血糖狀態導致血管壁和血管基底膜的蛋白質成分的非酶糖化，引起血管壁逐漸增厚，管腔變狹窄。同時，糖尿病患者血小板的敏感性增加，纖維蛋白溶解酶的活性減弱，纖維蛋白的分解受抑制，以及損傷的血管內皮細胞脫落后誘導凝血激酶生成加速，最終導致糖尿病卒中是非糖尿病卒中的發病的2～3倍［4-6］。然而，在控制血糖、血壓及抗血小板治療后預防糖尿病卒中的復發仍然不理想，而他汀類藥物的研究為糖尿病腦卒中二級預防提供了新的治療手段。馬琦琳等［1］研究顯示，他汀類藥物能競爭性抑制3-羥基-3甲基戊二酰輔酶還原酶活性，減弱γ-干擾素誘導抗原遞呈細胞的二類主要組織相容性復合物表達，調節一氧化氮合酶，尤其是內皮型NOS活性，強化他汀治療顯著降低腦卒中和短暫性腦缺血患者卒中發作的相對危險，可以減輕急性缺血性腦病所導致的神經損傷，縮小腦梗死范圍［7］。

筆者認為:時間節律可影響人體新陳代謝的變化，直接作用于人體，雖不是疾病發生的決定因素，但對疾病的變化起到減輕加重作用。依據時辰藥理學確定口服藥物最佳給藥時間，對提高療效，減少不良反應，最大程度發揮藥效具有特殊意義［8］。本研究結果表明:辛伐他汀具有改善血管內皮功能的作用，且晨起服藥效果優于晚間服藥效果，考慮與他汀類調脂藥改善血管內皮功能是通過抗炎途徑實現的［9］，抗炎治療早晨服藥的生物利用度較晚間大有關。同時發現長期服用辛伐他汀可能影響糖尿病患者血糖控制水平，考慮原因可能是辛伐他汀被肝臟細胞色素 P450酶代謝異常，引起肝內質代謝變化，并且糖尿病患者本身存在質代謝紊亂［10］，影響衰老紅細胞的破壞，使紅細胞和血紅蛋白數量失衡，影響血紅蛋白與血糖結合、附著。但由于樣本量的限制，辛伐他汀保護糖尿病并發急性腦梗死患者血管內皮功能的時效性需進一步擴大樣本量研究。

1 馬琦琳，張賽丹，黃澄，等.不同劑量阿托伐他汀和停服后對肥胖高膽固醇血癥患者血管內皮功能和炎癥因子的影響.國際病理科學與臨床雜志，2010，30:8-13.

2 呂玉紅，李然.高齡老年人應用他汀類藥物的療效及安全性觀察.河北醫藥，2010，32:556-557.

3 Goldstein LB，Amarenceco P，Lamonte M，et al.Relative effects of Statin therapy on strock and cardiovascular events in men and women:secondary analysis of the Strock Preventionby Aggressiv Reductionin Cholesterol Levels(SPARCL)Study.Strock，2008，39:2444-2448

4 臧衛平，馮來會.尤瑞克林聯合低分子肝素鈣治療進展性腦卒中的臨床療效中國實用神經疾病雜志，2011，14:38-40.

5 劉侃，燕園，孝先.他汀可預防泌尿系統疾病.醫師報，2009.

6 王連芹，魏玉清，于強.腦梗死危險分層下小劑量辛伐他汀達標預再發對照研究.臨床薈萃，2009，24:2053-2056.

7 楊艷紅，閆冬霞.辛伐他汀對高血壓并頸動脈粥樣硬化血管內皮功能的影響.中國實用神經疾病雜志，2010，13:78-79.

8 沈英范.依據時辰藥理學選擇口服藥物給藥時間.當代醫學，2009，15:38-39.

9 張友生，李斯桃.立普妥與辛伐他汀治療對冠心病并2型糖尿病患者血脂、反應蛋白的影響.醫藥論壇雜志，2009，30:83-84.

10 李森，范愛琴，馮書現，等.阿托伐他汀對進展性腦梗死進展時間及神經功能的影響.中國實用神經疾病雜志，2010，13:22-24.