聯(lián)合免疫抑制治療兒童難治型再生障礙性貧血的療效觀察

汪靖 張利華 熊蓓

再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)是一種骨髓造血功能衰竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細胞減少和貧血、出血、感染征候群。其為血液系統(tǒng)中較少見的，以造血細胞干細胞損傷，外周全血細胞減少為特征的疾病，一般骨髓中不會出現(xiàn)病態(tài)造血現(xiàn)象，但最近的觀察中發(fā)現(xiàn)，有些AA患者也會出現(xiàn)［1，2］。由于一般病情發(fā)展迅速，一般在診斷后一年的病死率高達80%～90%，其死亡最主要的原因為感染及出血。對于難治型AA治療方法分別為骨髓移植和免疫抑制劑。骨髓移植會因為受來源及移植體的抗體等諸多因素影響而受限。聯(lián)合免疫抑制治療，如抗人胸腺細胞免疫球蛋白(ATG)與環(huán)孢素(CSA)作為無匹配供體的難治型再生障礙性貧血的患者治療的首選藥物［3］。對我院收治的兒童難治型AA 60例采用聯(lián)合免疫抑制治療的療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照關(guān)于小兒難治型AA的分型診斷標準［4，5］，選擇2007年6月至2013年6月于我院接受治療難治型AA患兒60例，分為聯(lián)合免疫抑制治療組和常規(guī)對照組。治療組30例，男16例，女14例;年齡2～13歲，平均年齡(4.5±2.1)歲。對照組30例，男15例，女15例;年齡2～13歲，平均年齡(5.1±1.7)歲。2組患兒性別比、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 治療方法［5］對照組:十一酸睪酮(安雄)口服40～80 mg·kg-1·d-1分2次或采用吡唑甲氫龍(康力龍)口服0.1～0.25 mg·kg-1·d-1，并輔助環(huán)胞菌素A(CSA)2次口服，劑量5～8 mg·kg-1·d-1根據(jù)血藥濃度隨時調(diào)整劑量，保持峰濃度在200～400μg/ml，此療程需要6個月以上，進而進行靜脈滴注大劑量免疫球蛋白(HDIg)1.0 g·kg-1·次-1，每4周1次，共4～6次，輔助中成藥復(fù)方皂礬丸口服1～2年。治療組:在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用免疫抑制 ALG，使用前30 min肌內(nèi)注射異丙嗪 0.5～1 mg/kg，ALG首次輸注先以0.1 mg/kg加入0.9%氯化鈉溶液100 ml緩慢滴注1 h，觀察無過敏反應(yīng)后再按15～20 mg·kg-1·d-1，輔助0.9%氯化鈉溶液500 ml中緩慢滴注8 h，連用5 d。同時使用甲基強的松龍靜脈滴注，劑量為2 mg·kg-1·d-1。在第6天時，開始口服強的松1 mg·kg-1·d-1使用30 d后減停。隨訪2組近期(6個月)、遠期(1年)療效。

1.3 觀察指標 對接受的治療的兒童進行血常規(guī)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)(3 d檢測1次)，血常規(guī)好轉(zhuǎn)后每周1次，達臨床緩解后每個月1次，骨髓、肝腎功能及心肌酶等檢查每月1次，緩解后每3個月1次［5］。

1.4 療效評定 按照關(guān)于小兒再生障礙性貧血診療建議的標準［4］，分為基本治愈、緩解、明顯進步、無效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 短期療效比較 治療組總有效率為100%明顯高于對照組的93.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組患兒短期療效比較 n=30，例(%)

2.2 近期外周血象常規(guī)比較 治療組在Hb、WBC、中性粒細胞絕對值以及PLT與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。見表2。

表2 2組的近期外周血常規(guī)比較 n=30，例(%)

2.3 長期療效比較 治療組長期療效為93.3%明顯高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組患兒長期療效比較 n=30，例(%)

2.4 不良反應(yīng) 治療組有4例患者出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、皮疹、寒戰(zhàn)、頭暈等，肌內(nèi)注射異丙嗪，靜脈推注葡萄糖酸鈣后癥狀緩解。2例出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐，經(jīng)靜脈滴注法莫替丁治療后癥狀緩解。3例出現(xiàn)輕度肝功能損害，經(jīng)保肝治療得以控制。

3 討論

AA是兒童期較為嚴重和難治的血液病之一，尤其對于難治型AA的臨床治療更為棘手。我國是AA高發(fā)地區(qū)，平均發(fā)病年齡低于西方國家［6］，所以AA在我國患病的人數(shù)比較多，應(yīng)引起臨床的高度重視。在臨床中需要積極開展相關(guān)的研究，改善我國對于再生障礙性貧血的診治情況，提高兒童再生障礙性貧血的治療效果。目前常用的免疫抑制劑如CSA等治療的總有效率僅為50%～60%，其有效病例中能夠獲得基本治愈或緩解的顯效者病例也相對比較低［5-7］。目前對于SAA的免疫抑制治療多主張采用聯(lián)合免疫抑制治療，ALG/CSA被認為是較佳搭檔。

ALG為一種對免疫活性細胞及造血細胞具有多種作用的多克隆淋巴細胞血清，其治療AA的作用機制為阻斷淋巴細胞表面抗原CD25、CD2、CD3等而產(chǎn)生的細胞毒性作用，解除抑制性淋巴細胞對骨髓造血的抑制，通過去除抑制性T淋巴細胞對骨髓抑制作用，并同時促進CD+4T細胞增殖，使CD+4/CD+8比值升高，既抑制了腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，又刺激骨髓基質(zhì)細胞，促使白介素-3(IL-3)、G-CSF、GM-CSF等造血生長因子的合成與釋放，使骨髓建立有效造血;ALG能直接作用于造血干細胞的表面受體刺激它們加快其增殖與分化，或提高其對造血生長因子的特異性敏感，大多學(xué)者認為，ALG的治療作用是其對造血干細胞的免疫抑制、免疫刺激及直接作用的共同結(jié)果［4，5］。有報道，聯(lián)合應(yīng)用后SAA生存率可高達83%，2年以上生存率高達80%［8］。本研究的對照組短期有效率為93.3%，而治療組可以達到100%;對照組長期的有效率為80.0%，而治療組的有效率可達93.3%，取得了很好的治療效果，可能因為進行聯(lián)合免疫抑制治療能盡早阻斷免疫介導(dǎo)機制對骨髓造血功能抑制性損害，從而提高再生障礙性貧血的近長期治愈率。并且ALG的不良反應(yīng)比較輕微，通過及時處理可以控制。

1 盧俊，柴憶歡，曹幼甫，等.抗淋巴細胞球蛋白聯(lián)合環(huán)胞素A治療兒童重型再生障礙性貧血早期療效查.中國小兒血液，2005，10:103-105.

2 謝曉恬，應(yīng)大明.小兒再生障礙性貧血診療建議.中國小兒血液與腫瘤雜志，2007，12:236-239.

3 淡晶花.再生障礙性貧血發(fā)病機制研究進展.中國小兒血液與腫瘤雜志，2006，11:278-281.

4 張之南主編.血液病診斷及療效標準.第1版.天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社，1991.

5 儲榆林，郝玉書，卞壽庚，等.抗胸腺細胞球蛋白治療23例再生障礙性貧血的臨床研究.中華血液學(xué)雜志，1996，7:198-199.

6 趙衛(wèi)星，朱斌.聯(lián)合免疫抑制療法治療兒童難治型再生障礙性貧血療效觀察.四川醫(yī)學(xué)，2010，31:1150-1152.

7 苗瞄，吳德沛.環(huán)孢菌素聯(lián)合抗人淋巴細胞蛋白治療重型再生障礙性貧血5年隨訪研究.臨床血液學(xué)雜志，2003，16:168-169.

8 陳靜，湯靜燕，王耀平，等.小兒再生障礙性貧血療效總結(jié).中國小兒血液與腫瘤雜志，2006，11:201-203.