技術轉移風險分析

賈曉艷 張 龍

（奧星制藥設備（石家莊）有限公司，河北石家莊050000）

0 引言

技術轉移被定義為“控制研發方和生產方，或2個生產場所之間所有跟工藝相關的文件和專業技術轉移的邏輯程序”。技術轉移是一個系統性的程序，遵守該程序是為了能將在研發過程中已記錄的知識和經驗轉移給一個適當的能承擔責任的經過授權的接收方。

世界衛生組織（WHO）2011年發布了關于技術轉移主題的第961號技術報告《附件7：藥物生產技術轉移指南》；我國國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心也于2012年發布了《新藥研發生產技術轉移指導原則》（征求意見稿）等涉及技術轉移的指南文件。隨著近年來新版GMP的實施、海外藥品專利藥到期等客觀因素的發現，制藥企業的經營策略導致在公司間、公司內進行技術轉移的工作日益增加，原因各種各樣，例如增加產能的需求、尋求新的生產場所、合并和收購等。由此可見，技術轉移已經成為制藥行業的一個焦點話題。技術轉移風險分析為整個技術轉移過程提供了明確的方向、工作重點和最終確認的結果。

1 技術轉移風險評估

技術轉移包括轉出單位（SU）和接收單位（RU）的重現能力，需要一種記錄的計劃方式，人員在一個質量體系下工作，應經過培訓且有相似的知識背景，數據記錄應覆蓋研發和質量控制各方面，以使轉移技術的關鍵要素得以有效實施，滿足參與各方和所有適用法規的要求。

由于涉及的法規監管背景不同、技術不同、應用環境不同等諸多因素，藥品技術轉移是一個影響因素多而復雜的過程。而當幾個產品需要同時轉移到一個新的生產地，或在短時間內開發上市多個仿制藥品時，技術轉移工作就變得更富挑戰性。為了保證技術轉移的順利實施，特別是在制定策略及實施時應按照ICH Q9質量風險管理的要求進行風險評估活動，對于高風險的影響因素應采取相應級別的控制措施，從而保證完成一個成功的技術轉移項目，最終保證產品的質量。

2 技術轉移風險識別

風險評估的第一步是風險識別，一般在此階段進行的是差距分析活動，用來識別在轉移方有但接收方沒有的關鍵工藝要素，包括廠房設施、系統和產能。接收方與轉出方進行溝通，以了解這些不同要素對形成產品質量的工藝的潛在影響。基于轉出方提供的信息，接收方應考慮其自身按要求的標準進行生產和包裝的能力，在生產開始前，建立相關的車間操作程序和文件記錄，以保證同等的產品質量。

差距分析可采用簡單的風險管理工具——魚骨圖（石川圖，圖1）來進行識別，能夠有效地找到技術轉移活動中存在的潛在風險及因素。

圖1 技術轉移活動潛在風險魚骨圖

3 技術轉移風險分析

風險分析是對所關聯已經確認了的潛在因素進行分析。

3.1 在“人”的潛在風險中

在“人”這個潛在風險中將分析3個因素：

3.1.1 項目團隊

（1）轉移包括一個轉出方和一個接收方。在有些環境下，可能會有更多單位參與指揮、管理和批準轉移；

（2）雙方應該有一個正式的協議，在其中說明在轉移前、轉移中、轉移后的責任；

（3）定義項目團隊中的關鍵人員和職責；（4）應有書面的組織結構和職責說明。

3.1.2 培訓

（1）轉出方應對接收方提供轉移產品相關的培訓；

（2）接收方應保證團隊成員有充分的培訓；

（3）所有培訓活動和結果均應有記錄。

3.1.3 技能

團隊成員應具備必要的資質和經驗。

3.2 在“機”的潛在風險中

在“機”這個潛在風險中將分析2個因素：

3.2.1 實際能力

（1）轉出方應提供一個生產、充填、包裝和/或產品控制、工藝控制、轉移方法所用的設備清單，包括設備的品牌和型號，以及現有的確認和驗證文件；

（2）接收單位應審核這些由轉出單位提供的信息，以及自己的設備清單包括所有設備和系統的確認狀態，并對2個場所的設備進行一一比較，包括其功能、品牌、型號和確認狀態；

（3）接收單位可進行差距分析以識別現有設備采用的標準，或識別對新設備的需求，或識別工藝的變更，以使接收單位能再現被轉移的工藝。需要滿足GMP要求，需要考慮目標的生產量、批量。

3.2.2 交叉污染要確認共用設備情況下新產品對已有產品的影響。

3.3 在“料”的潛在風險中

在“料”這個潛在風險中將分析3個因素：

3.3.1 物料

（1）接收方用作起始物料（原料藥或輔料）的質量標準和相關特性應與轉出方所用的一致；

（2）所有可能會對工藝或產品產生影響的特性均應進行識別和描述。

3.3.2 供應商

生產商或供應鏈等需要進行評估。

3.3.3 文件

（1）文件轉移是非常重要而又常常被忽視的內容；

（2）轉移方應提供文件轉移的目錄；

（3）文件轉移不僅僅是實物的移動，還應該對文件內容進行初步核對，如相關文件、圖紙是否齊全，有無缺頁、漏項，有無明顯不符合法規要求的內容。

3.4 在“法”的潛在風險中

在“法”這個潛在風險中將分析4個因素：

3.4.1 轉移方案

（1）應有一個轉移方案，在其中對必要的活動進行識別和控制；

（2）轉移方案應按順序列出轉移步驟；

（3）轉出方和接收方應根據表現步驟順序的檢查清單和/或流程圖聯合實施轉移方案，這些步驟的實施順序可能會影響到轉移的效率；

（4）所有在技術轉移過程中進行的變更均應進行記錄；

（5）轉出方和接收方應一起記錄轉移方案的實施，在報告中記錄技術轉移總結。

3.4.2 產品信息

（1）轉出方應提供產品的詳細特性，包括其定性和定量組成、物理描述、生產方法、中控、控制方法和質量標準、包裝組件和參數以及所有安全的操作考慮事項信息；

（2）轉出方應提供工藝研發歷史信息，接收方可能需要這些信息來進行進一步研發，或在轉移成功后進行工藝優化；

（3）生產工藝的描述（工藝描述、工藝圖或流程圖、批記錄），包括確認產品放置時間和條件、原料投加順序和加入方法、不同工藝步驟間物料轉移；

（4）轉出單位應向接收單位提供所有與將要轉移的工藝相關的衛生、安全、環境問題的信息；

（5）轉出方應提供必要的工藝驗證文件及其支持的功能。

3.4.3 清潔工藝

（1）如果工廠生產不同產品，則在生產過程中，制劑和原料藥可能會受到其他制劑或原料藥的污染。為最大程度減少污染和交叉污染，以及操作者的暴露和對環境影響，需要建立充分的清潔程序。

（2）清潔程序和驗證根據各工廠情況不同而不同。為使用接收單位可以制定其清潔策略，轉出單位應提供在轉出單位的清潔信息，以最大程度地減少由于之前的生產帶來的交叉污染、操作人員暴露和對環境的影響。

（3）基于轉出方提供的信息，接收方應設計清潔程序，并在其中考慮起始物料的相關特性（例如，效價、毒性、溶解性、腐蝕性、溫度敏感性）、生產設備設計參數以及清潔樣品殘留。

3.4.4 分析方法

用于檢測藥品、起始物料、包裝材料和清潔殘留樣品的檢驗方法均應先在化驗室試驗，方可用于檢測接收方的工藝驗證中的樣品。工藝驗證樣品可以在接收方進行檢測，也可以在轉出方或第三方化驗室進行檢測。

3.5 在“環”的潛在風險中

在“環”這個潛在風險中將分析2個因素：

3.5.1 法規、監管要求

對接收單位和轉出單位的所在國家的法規要求，以及任何將要銷售該產品國家的法規要求，均應進行考慮，并在整個技術轉移項目期間有一致的解釋。

3.5.2 項目背景

由于每個技術轉移項目都是獨特的，特殊技術轉移要求也應考慮。

4 技術轉移風險評估報告

項目團隊可在技術轉移風險評估活動啟動初期形成質量風險管理計劃，在技術轉移風險評估活動結束后形成風險評估報告文件。該報告應總結技術轉移風險評估的范圍、涉及轉出單位和接收單位關鍵影響因素的風險評估表格、最終結論。應列出可能的風險，如果需要，在風險評估活動結束后應采取可能的措施解決并記錄。

如果有文件化的證據證明接收單位可以重復地執行所轉移的產品、工藝或方法，使其符合與轉出單位協商同意的一系列既定的規格，則可以認為技術轉移已經成功。

［1］藥物生產技術轉移指南［S］

［2］ISPE指南7：基于風險分析的制藥產品生產［S］

［3］王然，肖文森.產品技術轉移要把握關鍵環節［N］.中國醫藥報，2009-07-02（B6）

［4］國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.新藥研發生產技術轉移指導原則［S］