無菌凍干原料藥進出料風險分析及對策

劉廣濤

（上海東富龍科技股份有限公司，上海201109）

0 引言

無菌原料藥的最終表現形式是無菌制劑，因此，無菌原料藥的整個生產過程要等同于制劑產品。凍干制劑的生產自動化程度較高，又是裝在西林瓶內，交叉污染風險相對較低，然而，無菌原料藥的主要盛放容器是大敞口的托盤，并且自動化程度較低，交叉污染風險相對較高。因此，如何控制無菌原料藥的交叉污染風險顯得尤為重要。

無菌凍干原料藥生產中的風險控制一直是所有無菌原料藥生產人員關注的焦點，如何通過類似無菌凍干制劑自動進出料的形式來解決無菌凍干原料藥生產過程中的問題也是大家一直探討的重點，但無菌凍干原料藥與無菌凍干制劑的生產方式不同，直接反映在具體使用的生產設備上有很大的差別，因此如何真正做到無菌凍干原料藥的全自動化顯得尤為重要。

1 進出料生產風險分析

無菌凍干原料藥的主要凍干方式有不銹鋼托盤凍干或（不銹鋼框+無菌膜）組合式凍干，不管是不銹鋼托盤凍干或（不銹鋼框+無菌膜）組合式凍干，生產工藝基本一致。下面以不銹鋼托盤凍干為例進行描述。

除菌過濾后的藥液只能是在開放式的A級下加料或在隔離系統內加料，但這些都不能很好地解決無菌生產的風險問題。

1.1 進料風險分析

進料風險主要體現在：（1）除菌后藥液敞口加料的過程；（2）不銹鋼托盤滅菌后轉移的過程；（3）不銹鋼托盤進入凍干機板層的過程。

無菌凍干原料的進料工藝流程如圖1所示。從進料工藝流程來看，托盤滅菌后的無菌轉移過程、托盤加料過程以及托盤加完料后進入凍干機的過程都是由人工操作完成的。另外，不銹鋼托盤數量很多，托盤進入凍干機的過程中還會出現托盤和凍干機板層之間的摩擦，會產生內源性污染的風險。同時，這個過程中所處的環境為B+A的環境，因此流程的交叉污染風險非常大。

圖1 無菌凍干原料進料工藝流程

1.2 出料風險分析

出料風險主要體現在：（1）不銹鋼托盤出凍干機的過程；（2）不銹鋼托盤內物料出料的過程；（3）不銹鋼托盤從B級區轉移到C級或D級區的過程。

無菌凍干原料的出料工藝流程如圖2所示。從出料工藝流程來看，托盤從凍干機出料過程、托盤內的物料轉移以及空托盤的轉移過程都是由人工操作完成的。另外，不銹鋼托盤數量很多，托盤出凍干機過程中也會出現托盤和凍干機板層之間的摩擦，會產生內源性污染的風險。同樣，這個過程中所處的環境為B+A的環境，因此流程的交叉污染風險非常大。

圖2 無菌凍干原料出料工藝流程

2 無菌凍干原料藥控制風險的對策

2.1 不銹鋼托盤凍干方式的局限性

針對原來使用托盤或不銹鋼框的凍干方法，對其進行分析后發現，此凍干方法有非常明顯的缺陷：（1）不銹鋼托盤數量多，無菌轉移環節困難；（2）不銹鋼托盤僅僅是輔助的容器，增加耗能；（3）不銹鋼托盤容易變形，不利于能量傳遞，增加了凍干時間；（4）不銹鋼托盤進出料的過程會與板層產生摩擦，會有不銹鋼粒子產生，影響藥品的可見異物指標。

從以上分析中可以看出，其中最大的風險是不銹鋼托盤。如果無菌凍干原料藥的生產過程中能夠取消藥液盛放在不銹鋼托盤內的中間環節，直接把無菌的藥液加在凍干機內的板層上，凍干后直接從凍干機內板層上把物料轉移出來，那么整個無菌生產過程的風險將大大降低。

設想如果無托盤凍干方式的進出料工藝能夠采用全自動化甚至全密閉化操作，那么對無菌凍干生產風險的控制將是一個理念上的提升。

2.2 取代不銹鋼托盤的可行性

根據上述假設，怎么來取消凍干托盤？怎樣來實現無托盤凍干？是否具有可行性？這需要解決好以下3個問題：（1）如何把液體物料直接加到板層上，并且能夠在板層上進行凍干；（2）如何把板層上凍干好的無菌藥粉轉移出來；（3）如何完成在線清洗/滅菌。

如果能很好地解決上述的3個問題，那么取消凍干托盤就有了可行性。

第1個問題，如何能夠把液體物料直接加到板層上。首先，原來板層的功能不能改變，板層需要對藥液物料進行冷凍和加熱，那么，只需要在原來的板層表面的四周增加檔邊，做成類似一個大凍干托盤即可。無托盤凍干方式的板層如圖3所示。

圖3 無托盤凍干方式板層示意圖

第2個問題，如何把凍干后的無菌粉體從板層上面轉移出來，也就是如何出料。這個問題很簡單，通過真空吸料的方式用一個吸料槍連接真空系統，直接從板層上面進行密閉式出料。無托盤凍干方式出料如圖4所示。

圖4 無托盤凍干方式出料示意圖

第3個問題，如何在凍干結束真空出料后完成凍干機的在線清洗和滅菌。要想實現無托盤凍干方式的凍干機在線清洗/滅菌的功能不難，問題是如何來保證板層上面不積聚清洗水以及冷凝水。針對這個問題，需要無托盤凍干方式的板層組件能夠翻轉，如果板層四周都是直角，需要把板層翻轉90°，這樣實現起來會有很大的難度，不僅需要很大的翻轉空間，而且提升裝置也無法設計。如果把板層前口的直邊檔邊更換為有一定的傾斜角度，這個問題也就迎刃而解了。板層左右檔邊以及后面檔邊做成直邊，與板層上表面呈90°夾角，但前口檔邊與板層上表面呈傾斜夾角，這樣既能夠實現加液料和真空吸料的功能，又能保證板層翻轉一定角度后，板層內無殘留清洗水以及冷凝水。無托盤凍干方式的最終板層如圖5所示。

圖5 無托盤凍干方式最終板層示意圖

通過以上分析可以看出，不銹鋼托盤完全能夠被取代，這樣無菌凍干原料藥的專用凍干設備以及自動進出料系統也就應運而生了。

2.3 無托盤凍干方式的自動進出料

由于取消了凍干托盤，無托盤凍干方式首先就取消了不銹鋼托盤的清洗、滅菌以及轉移過程，直接把無菌料液加載到了板層上面，那么能否不打開凍干機大門就能完成密閉式的加料以及自動真空出料呢？

可以通過以下幾個方面來實現：（1）密閉自動加料。可以通過從配液罐經過無菌過濾后，經過管路連接到凍干機內，對板層進行加料，加料的過程中需要增加計量模塊。同時，整個加料系統的在線清洗/滅菌可以和凍干機或者與配液系統一起來完成。（2）自動化真空出料。可以把凍干機設計成自動開門形式，這是實現自動化的前提，然后設計一個機械人通過PLC邏輯控制來操作吸料槍，以此完成自動真空出料的過程。同時，整個出料系統的清洗/滅菌只需要考慮與物料接觸的管路即可。（3）成本考慮。為了節約生產投資成本，應該使真空出料系統能實現一對多的關系，即一套自動出料系統可以同時對應同一個凍干車間的多臺凍干機。

無菌凍干原料出料工藝流程如圖6所示。

3 結語

圖6 無菌凍干原料出料工藝流程

本文在詳細分析了無菌凍干原料藥進出料的風險后，提出了用無托盤凍干方式來代替原來托盤凍干方式的理念。與原來的托盤凍干方式相比，在取消了不銹鋼托盤的情況下，無托盤凍干實現了無菌料液的密閉加料過程，實現了全自動真空出料過程，同時在同等條件下節約了30%的凍干時間，節約了能源，保證了藥品無菌生產的質量，有效控制了無菌凍干原料藥交叉污染的風險，為無菌凍干原料藥進出料系統提出了新的解決方法。