重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白逐步減量維持治療強直性脊柱炎的效果

黃少輝，李 淵，李淑婧，王春玲，謝親建，劉卓奇

（武警甘肅總隊醫(yī)院特色專業(yè)一科1，外二科2，衛(wèi)勤處3，藥劑科4，甘肅 蘭州 730050）

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種與HLA-B27 基因密切相關(guān)的慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎，主要累及中軸關(guān)節(jié)及鄰近軟組織，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和功能障礙，也可累及肩、肘、髖、膝、踝等周圍關(guān)節(jié)。傳統(tǒng)治療藥物包括非甾體抗炎藥和慢作用抗風(fēng)濕藥，在臨床治療中起效慢，效果欠佳，且不良反應(yīng)發(fā)生率高。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是近年來較廣泛應(yīng)用于臨床的一種生物靶向藥，可特異性、競爭性的與血中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）結(jié)合，降低其活性來發(fā)揮抗炎等作用，具有起效快、效果佳、副作用少等優(yōu)點[1]。但連續(xù)標(biāo)準(zhǔn)劑量治療可引起免疫功能降低，發(fā)生的感染性疾病的機率增加，另外連續(xù)治療增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，部分患者不得不在癥狀緩解后中斷治療，導(dǎo)致病情再次加重。本研究重點探討重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白在標(biāo)準(zhǔn)治療3個月后逐步降低治療頻率與標(biāo)準(zhǔn)治療的療效和安全性比較，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015 年6 月～2019 年6 月武警甘肅總隊醫(yī)院收治的經(jīng)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白標(biāo)準(zhǔn)治療3 個月的46 例AS 患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字法分為實驗組和對照組，每組23 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010 年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會發(fā)布的《強直性脊柱炎診斷及治療指南》[2]中AS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為男性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1 年內(nèi)曾接受同種類生物制劑治療患者；②合并其它器質(zhì)性疾病患者，如肝、腎功能損害，心功能不全；③活動性肺結(jié)核患者；④急慢性乙型、丙型病毒性肝炎患者；⑤其他嚴(yán)重感染性疾病患者。實驗組患者年齡18～30 歲，平均年齡（23.08±3.27）歲；病程1～36 個月，平均病程（13.87±9.00）個月。對照組患者年齡18～30 歲，平均年齡（22.52±3.48）歲；病程1～30個月，平均病程（12.78±7.94）個月。兩組年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者治療前都簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組連續(xù)給予重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（上海中信國健藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20050058，規(guī)格：12.5 mg/支）25 mg 皮下注射，2 次/周，治療6 個月。實驗組給予皮下注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25 mg，1 次/2 周，治療3 個月后治療頻率調(diào)整為每2 周1 次，繼續(xù)治療3 個月。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療后ASAS20 比例，炎癥因子[C 反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）]、活動度（BASDAI 指數(shù)）和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況（局部皮膚紅腫與瘙癢、頭暈、呼吸道感染、肝功能受損）。

1.3.1 ASAS20 比例 根據(jù)強直性脊柱炎國際評估委員會工作小組制定發(fā)布的ASAS20 標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行評估，患者在以下4 項指標(biāo)中至少有3 項有20%的改善，未達(dá)到20%改善的項目與基線比無惡化：①患者總體VAS 評分；②患者評估的總體背痛及夜間背痛VAS 評分；③強直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）；④BASDAI 中的VAS 晨僵平均得分。

1.3.2 活動度 根據(jù)強直性脊柱炎病情活動指數(shù)（BASDAI）[4]對過去1 周的癥狀，包括疲勞、中軸關(guān)節(jié)痛、外周關(guān)節(jié)痛、壓觸痛以及晨僵程度和持續(xù)時間共6 個項目進(jìn)行評分。采用10cm 水平視力表（visual analogue scale，VAS）評分，無為0 分，最嚴(yán)重為10分。晨僵時間每15min 為1 分，晨僵大于2h 為10分，晨僵的時間和程度的平均分為晨僵平均得分。前4 項評分總和加晨僵得分除以5，平均分?jǐn)?shù)≤4 分視為疾病靜止，4～6 分為病情可疑活動，≥6 分視為疾病活動。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組達(dá)到ASAS20 占比比較 治療3、6 個月后，兩組達(dá)到ASAS20 占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組治療后達(dá)到ASAS20 占比比較[n（%）]

2.2 兩組治療后炎癥因子及活動度指標(biāo)比較 治療3、6 個月后，兩組CRP、ESR、BASDAI 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療后炎癥因子及活動度指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療后炎癥因子及活動度指標(biāo)比較（±s）

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療過程中兩組均未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。實驗組發(fā)生注射部位皮膚輕度紅腫、瘙癢3 例，頭痛、眩暈1 例；對照組發(fā)生局部皮膚紅腫、瘙癢6 例，呼吸道感染1 例，面部腫脹1 例，均為一過性，未影響治療。實驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.26%（4/23），低于對照組的30.77%（8/23 例），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.804，P＞0.05）。

3 討論

AS 屬慢性炎癥性全身性疾病，好發(fā)于青壯年，發(fā)病率為0.1%～1.6%，臨床主要表現(xiàn)為晨僵和腰背痛，疾病中晚期可發(fā)生脊柱竹節(jié)樣改變，伴明顯活動受限；部分患者也可累及肩、髖、膝等外周關(guān)節(jié)，還可累及眼、皮膚、腸道、心臟、肺等器官。目前AS 患者的一線治療為非甾體抗炎藥物，長期應(yīng)用可緩解疼痛、晨僵、改善關(guān)節(jié)功能，降低CRP、ESR 及疾病活動度，延緩脊柱關(guān)節(jié)骨破壞的發(fā)展。當(dāng)兩種以上的非甾體抗炎藥物使用4 周，療效仍不佳，或疾病持續(xù)高活動度時即可考慮聯(lián)合腫瘤壞死因子拮抗劑（TNF inhibitors，TNFi）治療[5，6]，其能與AS 患者體內(nèi)顯著升高的TNF-α 發(fā)生特異性結(jié)合，降低TNF-α 活性，減少炎癥細(xì)胞活化和炎性介質(zhì)的合成與釋放，減輕炎癥反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)破骨和成骨平衡，減少骨質(zhì)破壞及骨贅形成[7-10]。但臨床中如何能將TNFi 的治療效果長期維持，目前仍無明確指南說明。

研究表明[11]，AS 患者3.5 年內(nèi)連續(xù)皮下注射依那西普50 mg、1 次/周，最終ASAS20 應(yīng)答率達(dá)到81%。另有研究顯示[12]，治療過程中冒然中斷TNFi可導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。但長期應(yīng)用TNFi 又可能會導(dǎo)致特發(fā)性藥物反應(yīng)、局部注射部位過敏和感染等不良反應(yīng)的發(fā)生。綜合考慮治療效果、藥物不良反應(yīng)和治療成本，國外一些醫(yī)療機構(gòu)已經(jīng)著手研究AS 治療中的TNFi 減量維持方案，部分早期研究表明，在疾病穩(wěn)定期減少TNFi 頻率或劑量可使大多數(shù)患者的疾病持續(xù)緩解，且減量治療過程中復(fù)發(fā)的患者恢復(fù)到標(biāo)準(zhǔn)劑量治療后仍會有效[13]。許多國內(nèi)研究也表明[14-17]，減量維持具有較好的臨床療效和安全性。本研究通過BASDAI、CRP、ESR 對重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療效果進(jìn)行評價，其中BASDAI 完全由患者主觀評價得出，能夠較準(zhǔn)確的通過臨床癥狀對關(guān)節(jié)功能狀態(tài)與病情控制情況進(jìn)行評價，具有較高的特異性與可靠性；CRP 是一種非特異性急性反應(yīng)蛋白，當(dāng)炎癥發(fā)生時明顯升高，且數(shù)值的高低直接反應(yīng)炎癥的嚴(yán)重程度，在AS 疾病活動期或得到有效治療時其波動常早于癥狀變化，具有較高的敏感性；ESR 作為傳統(tǒng)的炎性指標(biāo)，雖特異性及敏感性均較CRP 差，但操作簡單，無設(shè)備要求，且其水平變化與炎癥程度相關(guān)，故在AS 病情活動度及治療效果評價中仍廣泛使用。本研究結(jié)果顯示，所有研究對象在標(biāo)準(zhǔn)治療3 個月后，治療3、6 個月后，兩組CRP、ESR、BASDAI 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且BASDAI＜4，CRP、ESR 均在正常范圍，說明患者經(jīng)TNFi 治療，疾病均得到有效控制。實驗組逐步減量至25 mg，1 次/2 周，治療3個月后，與對照組比較，其活動性指標(biāo)及達(dá)到ASAS20 占比比較均無差異（P＞0.05），說明標(biāo)準(zhǔn)治療后給藥頻率逐步降低仍可有效維持治療。此外，實驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.26%（4/23），低于對照組的30.77%（8/23），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），因樣本量較少，兩組結(jié)果無差異，但結(jié)果仍具有一定的臨床參考意義?？傊陨涎芯烤崾?，減少劑量長期維持可能是獲得臨床緩解的AS 患者后續(xù)治療的一種可行策略。

綜上所述，研究重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強制性脊柱炎，在標(biāo)準(zhǔn)治療使疾病到達(dá)靜止期后，通過逐步減量維持的方式可以持續(xù)改善臨床癥狀，保持疾病低活動度，且不良反應(yīng)較少。