制藥設(shè)備自動(dòng)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法

曹輝

（上海森松制藥設(shè)備工程有限公司，上海 201323）

在藥品生產(chǎn)的過程中都涉及了自動(dòng)化控制和操作，尤其是工藝集成模塊化系統(tǒng)。運(yùn)用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)操作設(shè)備和工藝過程早已成為各工序必備的措施。這就對計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證提出了具體的要求，使其成為制藥項(xiàng)目驗(yàn)證的一個(gè)必不可少的組成部份。運(yùn)用什么方法，采取什么程序?qū)τ?jì)算機(jī)化自控系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證是大家都必須面對的課題。

本文以無菌配液系統(tǒng)為例結(jié)合GAMP5指南，依據(jù)驗(yàn)證“V”模型程序和方法，對制藥裝備的自動(dòng)化系統(tǒng)進(jìn)行了剖析，介紹如何依據(jù)規(guī)范對自動(dòng)化系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。

1 制藥裝備中的自動(dòng)化系統(tǒng)

在藥品生產(chǎn)的過程中，我們會(huì)使用到各種各樣的自動(dòng)化制藥裝備，其中有系統(tǒng)化的設(shè)備，如：發(fā)酵系統(tǒng)、純化系統(tǒng)、配液系統(tǒng)和水處理系統(tǒng)等，也有一些單體的設(shè)備，如：清洗機(jī)、灌裝機(jī)、多功能過濾干燥機(jī)等，系統(tǒng)化的設(shè)備通常也往往可以由多個(gè)單體設(shè)備構(gòu)成，這些設(shè)備的自動(dòng)化系統(tǒng)可能會(huì)有不同的形式結(jié)構(gòu)，圖1是其中的一個(gè)典型的系統(tǒng)形式。

圖1 制藥裝備的自動(dòng)化系統(tǒng)結(jié)構(gòu)

通常，制藥裝備的自動(dòng)化系統(tǒng)往往可以由2到3個(gè)部分組成：①系統(tǒng)監(jiān)控層：由操作員工作站，打印機(jī)等組成，這些設(shè)備一般都掛在工業(yè)以太網(wǎng)絡(luò)上。實(shí)際上，這層根據(jù)需要，可以配備，也可以不配備；可以由設(shè)備供應(yīng)商配備，也可以由用戶自己配備。②控制層 ：通常又有PLC、遠(yuǎn)程I/O站、HMI人機(jī)界面（通常為觸摸屏）、變頻器，閥島等。這些設(shè)備往往都掛在現(xiàn)場控制總線上，并常集中安裝在制藥設(shè)備配套的控制箱柜內(nèi)。在不配系統(tǒng)監(jiān)控層時(shí)，控制箱柜上的觸摸屏往往就作為人機(jī)的操作界面。③儀表執(zhí)行器層，通常與設(shè)備的機(jī)械部件安裝在一起，稱為M&E，即機(jī)械和電氣。

2 制藥裝備中自動(dòng)化系統(tǒng)的驗(yàn)證

在制藥行業(yè)，為了確保藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，國內(nèi)外的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)或有關(guān)醫(yī)藥組織都分別制訂了嚴(yán)格的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP或cGMP）。為了確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的落實(shí)，規(guī)范中也明確規(guī)定了在適當(dāng)?shù)碾A段，必須對藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行必要的GMP驗(yàn)證與確認(rèn)活動(dòng)，這些環(huán)節(jié)包括了藥品工藝、藥品生產(chǎn)設(shè)備、藥品生產(chǎn)環(huán)境以及與藥品生產(chǎn)質(zhì)量密切相關(guān)的其它系統(tǒng)，其中也包括制藥設(shè)備的自動(dòng)化系統(tǒng)。

目前在制藥行業(yè)，對于包括自動(dòng)化系統(tǒng)在內(nèi)的所謂計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證活動(dòng)主要還是參照國際藥物工程協(xié)會(huì)（ISPE）所制定的GAMP指南，即Good Automated Manufacturing Practice（良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南），尤其是它的最新第5版GAMP5。GAMP5的最大特點(diǎn)是計(jì)算機(jī)活動(dòng)的范圍從以自動(dòng)化系統(tǒng)為重點(diǎn)擴(kuò)大到整個(gè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)；計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證方法強(qiáng)調(diào)要基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和可增減生命周期的靈活性和效率；計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證在系統(tǒng)整個(gè)生命周期過程中必須發(fā)揮供應(yīng)商的作用；同時(shí)強(qiáng)調(diào)確保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的合規(guī)性、有效性和持續(xù)性。GAMP5的關(guān)鍵概念參見圖2。

GAMP對于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)從概念形成到系統(tǒng)退役的整個(gè)生命周期活動(dòng)（包括驗(yàn)證），往往采用的是V型模型的工作模式。GAMP5將V型驗(yàn)證模型概括為規(guī)范和驗(yàn)證2個(gè)階段，并且根據(jù)不同的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)分類和不同的風(fēng)險(xiǎn)性、復(fù)雜性和新穎性，可以增減不同的驗(yàn)證活動(dòng)內(nèi)容。目前，制藥裝備中自動(dòng)化系統(tǒng)的軟件大部分都屬于可配置軟件（第4類軟件）或定制軟件（第5類軟件）。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中的定制應(yīng)用軟件（第5類軟件）的V型驗(yàn)證模型如圖3。

圖2 GAMP5的關(guān)鍵概念

3 無菌配液系統(tǒng)的自動(dòng)化驗(yàn)證

無菌配液系統(tǒng)是制藥裝備中的一種，它通常用于制劑藥生產(chǎn)線，它包含注射用水冷卻、原輔料溶解混合定容、藥液用壓縮空氣/氮?dú)廨斔汀⑺幰撼^濾、配液罐及管道的CIP和SIP系統(tǒng)、過濾系統(tǒng)SIP系統(tǒng)等。過濾器在SIP使用完后還必須進(jìn)行在線完整性測試、pH計(jì)在線檢測。圖4是典型的無菌注射液制劑中西林瓶生產(chǎn)線配液系統(tǒng)的工藝流程圖。

圖3 定制應(yīng)用軟件的驗(yàn)證模型

圖4 無菌配液系統(tǒng)工藝流程圖

藥液在配料罐TK-(1)中配制好后，經(jīng)過0.22 μm過濾器到達(dá)儲(chǔ)液罐TK-(2)，然后再經(jīng)過二級0.22 μm過濾器到達(dá)灌封緩沖罐，最后進(jìn)入灌裝機(jī)灌裝。相應(yīng)的自動(dòng)化控制系統(tǒng)必須能實(shí)現(xiàn)工藝生產(chǎn)、在線清洗和在線滅菌等過程的自動(dòng)化控制、聯(lián)鎖控制、系統(tǒng)監(jiān)控及參數(shù)跟蹤、報(bào)警及事件記錄等功能。根據(jù)GMP和GAMP的要求，無菌配液自動(dòng)化系統(tǒng)必須進(jìn)行合規(guī)性的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證。下面我們就以上述某無菌配液系統(tǒng)為例，簡單介紹制藥設(shè)備自動(dòng)化系統(tǒng)的驗(yàn)證過程。

3.1 無菌配液自動(dòng)化系統(tǒng)及其驗(yàn)證的架構(gòu)

該無菌配液自動(dòng)化系統(tǒng)基本就是采用圖1的硬件架構(gòu)形式，其中控制層的控制器采用西門子300系列PLC、現(xiàn)場HMI觸摸屏和遠(yuǎn)程I/O站。監(jiān)控層配有1臺(tái)PC上位機(jī)和1臺(tái)打印機(jī)。同時(shí)在儀表設(shè)備層還配有專用的稱重系統(tǒng)。

它的驗(yàn)證構(gòu)架就是按照GAMP5所提出的基本V型驗(yàn)證模型[1]（如圖5）。

圖5 GAMP5的基本驗(yàn)證V型模型

3.2 驗(yàn)證的計(jì)劃階段

根據(jù)GAMP5關(guān)于基于科學(xué)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和可增減的生命周期合規(guī)活動(dòng)的概念，首先可以在計(jì)劃階段對控制系統(tǒng)進(jìn)行軟硬件分類，以確定合理的驗(yàn)證策略。根據(jù)上述的無菌配液控制系統(tǒng)的配制情況，其軟硬件的分類大概可以分別如下表1和表2所示。

通過軟件分類可以看出，PLC用戶程序模塊屬于5類軟件，因此對于無菌配液自動(dòng)化控制系統(tǒng)的應(yīng)用軟件來說，需要參照圖3定制應(yīng)用軟件的方法進(jìn)行驗(yàn)證活動(dòng)。

表1 配液控制系統(tǒng)的硬件分類

表2 配液控制系統(tǒng)的軟件分類

3.3 驗(yàn)證的規(guī)范階段

3.3.1 用戶需求

在對系統(tǒng)和工藝流程充分的理解和對系統(tǒng)進(jìn)行科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評估、供應(yīng)商評估和確認(rèn)基礎(chǔ)上，明確控制系統(tǒng)的用戶需求（URS），既是控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)的依據(jù)，也是下面控制系統(tǒng)驗(yàn)證活動(dòng)的依據(jù)。（包括功能和設(shè)計(jì)規(guī)范的確定）

3.3.2 功能規(guī)范

根據(jù)系統(tǒng)的用戶需求，必須明確系統(tǒng)有關(guān)的具體功能要求，制定必要與合理的功能規(guī)范。功能規(guī)范應(yīng)該詳細(xì)描述系統(tǒng)工藝控制的具體功能要求，用于設(shè)計(jì)隨后的設(shè)計(jì)文件，也用于功能測試的參考文檔，這些都應(yīng)該能追溯到用戶需求規(guī)范中的指定要求。

我們可以通過程序流程圖或者順控偽代碼等形式描述工藝控制中的所有步驟的功能，并以此為依據(jù)編寫軟件模塊，通常每個(gè)步驟對應(yīng)一個(gè)軟件模塊。圖6以配制罐TK-(1)的稱重定容過程說明功能規(guī)范的確定。其中工程設(shè)定參數(shù)和工藝設(shè)定參數(shù)分別參見表3和表4。

表3 工程設(shè)定參數(shù)

表4 工藝設(shè)定參數(shù)

3.3.3 驗(yàn)證的設(shè)計(jì)規(guī)范

3.3.3.1 硬件設(shè)計(jì)規(guī)范

硬件設(shè)計(jì)規(guī)范應(yīng)該對系統(tǒng)控制架構(gòu)中的所有控制設(shè)備進(jìn)行描述和定義。其主要內(nèi)容分為控制系統(tǒng)、操作界面和網(wǎng)絡(luò)三部分。

其中，控制系統(tǒng)包括：控制器、控制機(jī)柜、I/O輸入輸出、系統(tǒng)的電源和負(fù)載、系統(tǒng)接地；操作界面包括：計(jì)算機(jī)、觸摸屏、打印機(jī)；網(wǎng)絡(luò)包括以太網(wǎng)和現(xiàn)場總線的設(shè)備及配置。

3.3.3.2 軟件設(shè)計(jì)規(guī)范

軟件設(shè)計(jì)規(guī)范是建立在功能規(guī)范上并且定義了系統(tǒng)使用的軟件和軟件控制架構(gòu)。其主要內(nèi)容分為PLC軟件、HMI軟件、PC軟件和數(shù)據(jù)處理幾類。

（1）PLC軟件

其中PLC軟件除開發(fā)軟件外，包含兩類模塊，一類是PLC系統(tǒng)本身的軟件功能模塊，如：組織塊(OBs)、系統(tǒng)功能控制塊（SFC）、系統(tǒng)功能塊（SFB）等。這些軟件功能模塊都屬于第3類的軟件，僅需要對其配置參數(shù)；另外一類是PLC用戶定制的應(yīng)用軟件，主要用于實(shí)現(xiàn)功能規(guī)范中描述的工藝與控制功能，這些屬于5類的軟件，需要進(jìn)行軟件模塊測試或代碼審核。表5描述了TK-(1)產(chǎn)品配液功能的部分軟件模塊。

（2）HMI和PC軟件

對于HMI和PC上的用戶接口程序來說，結(jié)構(gòu)類似，主要的軟件模塊如表6所示。

表5 用戶定制軟件模塊“TK-(1)產(chǎn)品配液功能”

表6 HMI和PC軟件模塊

（3）數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)

自動(dòng)化系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)處理功能對數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性及可追溯性有著直接的影響，因此，數(shù)據(jù)處理的模式也決定了自動(dòng)化系統(tǒng)的合規(guī)性及驗(yàn)證方法。符合法規(guī)的系統(tǒng)常常包含有如下功能：

● 能通過各生產(chǎn)區(qū)域HMI輸入信息和操作設(shè)備；

● 能通過各生產(chǎn)區(qū)域HMI上查詢完整歷史數(shù)據(jù)，有完善的檢索功能；

● 能通過各生產(chǎn)區(qū)域HMI上打印完整的批記錄報(bào)表，可以保存歷史報(bào)表，每次批生產(chǎn)完成后，都會(huì)自動(dòng)生成報(bào)表和記錄，并可以隨時(shí)進(jìn)行查詢和打印；

● 需要審計(jì)的追蹤數(shù)據(jù)既可打印在批記錄報(bào)表上，也可以單獨(dú)打印在審計(jì)追蹤數(shù)據(jù)記錄上。

一般該系統(tǒng)中共有三類數(shù)據(jù)，分別是過程數(shù)據(jù)，報(bào)警數(shù)據(jù)以及審計(jì)追蹤數(shù)據(jù)，它們在系統(tǒng)中的流向可參見圖7，其概括了控制系統(tǒng)提供的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和接口。

圖7 控制系統(tǒng)數(shù)據(jù)流向圖

（4）審計(jì)追蹤數(shù)據(jù)

審計(jì)追蹤（Audit trail），就是系統(tǒng)操作活動(dòng)的流水記錄。審計(jì)追蹤數(shù)據(jù)主要體現(xiàn)了數(shù)據(jù)的可追溯性。它通常是由操作員在HMI上以及系統(tǒng)事件觸發(fā)生成，它可以記錄如下信息：

● 用戶的登錄/登出；

● 系統(tǒng)的報(bào)警事件；

● 操作員操作記錄；

● 電子簽名；

● 關(guān)鍵數(shù)據(jù)的修改；

● 用戶密碼的修改。

對于合規(guī)性來說，SFDA明確指出參數(shù)修改需要追溯，因此關(guān)鍵的參數(shù)修改都需要?dú)w類到審計(jì)追蹤的數(shù)據(jù)中，包括修改數(shù)據(jù)需要電子簽名，都可以被記錄到審計(jì)追蹤數(shù)據(jù)中去。

根據(jù)美國FDA有關(guān)電子紀(jì)錄與電子簽名的聯(lián)邦法規(guī)21CFR PART 11，應(yīng)用于制藥行業(yè)的自動(dòng)化系統(tǒng)，如以電子紀(jì)錄形式提供數(shù)據(jù)審計(jì)追蹤的都必須滿足該法規(guī)的要求，并應(yīng)該采用符合性聲明及合規(guī)測試的方式來進(jìn)行說明[2]。所謂符合性聲明就是針對 21 CFR Part 11的條款逐一的進(jìn)行符合性的相應(yīng)說明。

新中國成立以來，立體幾何的教學(xué)目標(biāo)有始終不變的要素，即：幾何的基礎(chǔ)知識、基本技能(特別是畫圖的技能)、空間想象力、邏輯推理能力、解決實(shí)際問題的能力.

由于本系統(tǒng)采用的是西門子的工控軟件，供應(yīng)商會(huì)提供一本符合法規(guī)的白皮書，作為該法規(guī)的符合性說明。

3.3.3.3 控制功能的軟件模塊設(shè)計(jì)規(guī)范

對于自動(dòng)化系統(tǒng)中的每個(gè)控制功能的軟件模塊，都是通過一定的功能設(shè)計(jì)規(guī)范來進(jìn)行定義和程序編碼的。當(dāng)進(jìn)行控制功能設(shè)計(jì)時(shí)，以該規(guī)范作為編程基礎(chǔ)。

控制功能軟件模塊設(shè)計(jì)規(guī)范的內(nèi)容主要包括：模塊的功能、模塊的接口、錯(cuò)誤處理、模塊組態(tài)及編碼的環(huán)境、模塊的定義或編碼、模塊的變量設(shè)置等。以定容模塊FB104 TK-(1)為例，其部分軟件模塊規(guī)范如表7所示。

3.3.4 驗(yàn)證的配置和編碼階段

在建立自動(dòng)化系統(tǒng)和程序編碼的過程中，應(yīng)該建立正式硬件和軟件生成流程。流程應(yīng)該涵蓋開發(fā)工具的使用和可接受的代碼標(biāo)準(zhǔn)、命名規(guī)則、注釋規(guī)則和版本控制。

在編程階段，組態(tài)管理和版本控制可以根據(jù)開發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)流程，通過開發(fā)軟件自帶的版本控制工具以及應(yīng)用軟件開發(fā)管理規(guī)范進(jìn)行。

在程序編碼階段，應(yīng)盡量采用圖形化編程的方式，如梯形圖（LAD）和功能塊圖（FBD）等，這樣可以避免代碼審核。當(dāng)使用文本類的語言時(shí)，需要進(jìn)行代碼審核。常見的代碼審核通常包括：識別可追蹤性、可靠性、可維護(hù)性、錯(cuò)誤校正和死代碼的移除、變量的聲明等。

當(dāng)軟件已經(jīng)通過代碼審核流程得到批準(zhǔn)后，應(yīng)執(zhí)行開發(fā)測試，用來證明軟件符合各種規(guī)范的要求。測試應(yīng)該根據(jù)正式的測試規(guī)范進(jìn)行。

測試規(guī)范應(yīng)該包括：

●硬件測試（根據(jù)硬件設(shè)計(jì)規(guī)范執(zhí)行，電氣圖紙和部件清單）；

●軟件模塊測試（根據(jù)軟件模塊設(shè)計(jì)規(guī)范進(jìn)行）；

●軟件集成測試（根據(jù)控制功能的軟件模塊設(shè)計(jì)規(guī)范和功能規(guī)范測試）。

3.3.5 驗(yàn)證的確認(rèn)階段

確認(rèn)階段主要包含安裝確認(rèn)（IQ）和運(yùn)行確認(rèn)（OQ），而對于用戶而言，在正式生產(chǎn)前的系統(tǒng)試投運(yùn)時(shí)，實(shí)際上還可能會(huì)包括性能確認(rèn)（PQ）。安裝確認(rèn)是根據(jù)設(shè)備和系統(tǒng)的硬件與軟件設(shè)計(jì)規(guī)范中的安裝要求，通過檢查和測試等手段，證明設(shè)備和系統(tǒng)軟硬件的安裝、配置是正確的。運(yùn)行確認(rèn)是按照系統(tǒng)的功能規(guī)范要求，通過測試、試運(yùn)行和調(diào)試手段，來證明設(shè)備和系統(tǒng)是能夠滿足用戶的功能性與合規(guī)性要求的。安裝確認(rèn)的測試活動(dòng)和運(yùn)行確認(rèn)的測試活動(dòng)可分別參見表8和表9。

表8 安裝確認(rèn)的測試活動(dòng)

4.2 數(shù)字量輸出 – 所有的數(shù)字量根據(jù)電氣圖紙和規(guī)范輸出工作正常4.3 模擬量輸入 –所有的模擬量輸入根據(jù)電氣圖紙和規(guī)范工作正常（至少兩點(diǎn)已知值）4.4 模擬量輸出 –所有的模擬量輸出根據(jù)電氣圖紙和規(guī)范工作正常（至少兩點(diǎn)已知值）5 網(wǎng)絡(luò)通信5.1 通信網(wǎng)絡(luò)工作正常，符合規(guī)范6 系統(tǒng)/計(jì)算機(jī)時(shí)鐘精度6.1 系統(tǒng)/計(jì)算機(jī)時(shí)鐘顯示正確的日期和時(shí)間格式符合規(guī)范（比如：HMI和報(bào)表及打印件）6.2 系統(tǒng)/計(jì)算機(jī)時(shí)鐘同步，符合規(guī)范6.3 根據(jù)規(guī)范切換夏令時(shí)/冬令時(shí)6.4 根據(jù)規(guī)范閏年處理正確7 危險(xiǎn)測試7.1 符合危險(xiǎn)測試要求

3.3.6 驗(yàn)證的報(bào)告階段

安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)完成后，對于設(shè)備供應(yīng)商而言，可以發(fā)布并確認(rèn)總結(jié)報(bào)告批準(zhǔn)且沒有開放的偏差，同時(shí)需要回顧整個(gè)驗(yàn)證計(jì)劃，發(fā)布最終驗(yàn)證報(bào)告和移交清單。

3.3.7 風(fēng)險(xiǎn)管理

根據(jù)ICH：Q9（人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）和ISPE的GAMP有關(guān)的基本理論與概念，基于風(fēng)險(xiǎn)管理的概念與方法將貫穿于整個(gè)驗(yàn)證生命周期之中。自動(dòng)化系統(tǒng)一些常見的風(fēng)險(xiǎn)評估方法參考表10。

表9 運(yùn)行確認(rèn)的測試活動(dòng)

表10 風(fēng)險(xiǎn)評估方法舉例

4 結(jié)束語

總之，制藥裝備自動(dòng)化系統(tǒng)的驗(yàn)證是為了保證生產(chǎn)藥品的設(shè)備符合法規(guī)的要求，我們在對無菌配液系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)，編程組態(tài)和調(diào)試的過程中遵循GAMP5的指南，并依據(jù)自動(dòng)化驗(yàn)證項(xiàng)目的生命周期模型進(jìn)行驗(yàn)證活動(dòng)，在滿足法規(guī)要求的同時(shí)，也讓符合GAMP5的自動(dòng)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法得到了很好的實(shí)際應(yīng)用。

[1] 國際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE).遵從GxP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)監(jiān)管的風(fēng)險(xiǎn)管理方法（GAMP5）[Z].2008.2

[2] 美國聯(lián)邦法規(guī).21CFR Part11-電子記錄與電子簽名[Z].1997.20