關(guān)于符合現(xiàn)行GMP的無(wú)菌原料藥車間設(shè)計(jì)探討

張旭云 胡大文

（中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)聯(lián)合工程有限公司上海分公司，上海 200235）

2010版GMP大幅提高了對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的控制要求，同時(shí)，按2010版GMP的實(shí)施要求，2014年開(kāi)始無(wú)菌藥物必須全部按照現(xiàn)行GMP的要求進(jìn)行生產(chǎn)，2012年到2013年間，和無(wú)菌制劑生產(chǎn)線的改造一樣，筆者也完成了幾個(gè)無(wú)菌原料藥車間的設(shè)計(jì)改造項(xiàng)目。盡管無(wú)菌原料藥的驗(yàn)收由屬地省、市局驗(yàn)收，國(guó)家局統(tǒng)一發(fā)證，但由于相對(duì)制劑較為成熟的工藝和設(shè)備生產(chǎn)線而言，無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)相對(duì)復(fù)雜一些，除了環(huán)境的潔凈要求外，對(duì)設(shè)備及管道的清洗和滅菌設(shè)計(jì)，物料、工器具及內(nèi)包材轉(zhuǎn)運(yùn)均有不同于制劑生產(chǎn)的要求。下面結(jié)合已完成的幾個(gè)項(xiàng)目設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)及驗(yàn)收過(guò)程中檢查官員的關(guān)注點(diǎn)和著眼點(diǎn)，歸納一些要點(diǎn)和大家探討。

1 無(wú)菌原料藥主要工藝流程

無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中通常從最后一步溶解脫色反應(yīng)開(kāi)始，然后純化精制、結(jié)晶過(guò)濾、干燥、混合（可選項(xiàng)）、稱量包裝、貼簽入庫(kù)。

通常生產(chǎn)工藝方塊流程如圖1所示。

2 車間設(shè)計(jì)要點(diǎn)

圖1 無(wú)菌藥生產(chǎn)工藝方塊流程圖

由于反應(yīng)及結(jié)晶工段多使用有機(jī)溶媒，因此，無(wú)菌原料藥精制車間布置通常分防爆生產(chǎn)區(qū)和非防爆生產(chǎn)區(qū)，區(qū)域間按規(guī)范作嚴(yán)格分隔。在無(wú)菌原料藥精制車間設(shè)計(jì)中貫徹模塊化設(shè)計(jì)理念，實(shí)現(xiàn)物料密閉流程系統(tǒng)，以達(dá)到無(wú)菌原料藥無(wú)菌生產(chǎn)的要求[1]。綜合無(wú)菌原料藥制劑車間生產(chǎn)工藝流程和布置的特點(diǎn)，在設(shè)計(jì)中可將生產(chǎn)工藝分為下列模塊著重設(shè)計(jì)：①反應(yīng)及純化區(qū)；②重結(jié)晶、過(guò)濾干燥區(qū)；③分裝區(qū)；④其他。下面就設(shè)計(jì)要求及現(xiàn)場(chǎng)檢查的部分關(guān)注點(diǎn)分別論述。

2.1 反應(yīng)及純化區(qū)

該區(qū)既實(shí)現(xiàn)最后一步反應(yīng)，同時(shí)，又實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品精制過(guò)程（通常工藝是加入活性炭脫色精制）。因后續(xù)重結(jié)晶通常設(shè)為B級(jí)區(qū)，所以該區(qū)按無(wú)菌原料藥精制要求應(yīng)設(shè)為D級(jí)。設(shè)計(jì)須注意以下幾點(diǎn)：

（1）因該區(qū)域生產(chǎn)過(guò)程中多使用乙醇、丙酮等易燃易爆溶媒，根據(jù)《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》第3.1.1條規(guī)定，該區(qū)域?yàn)榧最惿a(chǎn)區(qū)，需集中布置在車間外側(cè)，易于泄爆，并設(shè)置合理的疏散通道及出口，以滿足國(guó)家防火防爆安全規(guī)范的要求[2]。

（2）活性炭與其他物料送入通道盡量分開(kāi)。這也是在實(shí)際驗(yàn)收檢查中被關(guān)注的地方。

（3）過(guò)濾設(shè)備洗滌和活性炭炭渣收集區(qū)應(yīng)相對(duì)封閉，這樣將盡可能減少交叉污染。

（4）該區(qū)域人流入口宜單獨(dú)設(shè)立，避免與高級(jí)別潔凈區(qū)相混。

（5）注意與重結(jié)晶罐相連管道的設(shè)計(jì)。因?yàn)楸緟^(qū)域的管道通常不需要最終滅菌，但與重結(jié)晶罐相連管道除外。由于該管道清洗滅菌被歸入重結(jié)晶罐管路系統(tǒng)，D級(jí)區(qū)需要為該清洗滅菌管路系統(tǒng)考慮必要的銜接設(shè)計(jì)。

（6）碳粉過(guò)濾截流度的可靠性檢測(cè)。涉及0.22 μm過(guò)濾器的完整性測(cè)試和監(jiān)控，也是現(xiàn)場(chǎng)檢查關(guān)注點(diǎn)之一。

（7）除菌過(guò)濾暴露時(shí)建議采用單向流保護(hù)[3]。

2.2 重結(jié)晶、過(guò)濾干燥區(qū)

2.2.1 重結(jié)晶區(qū)

（1）設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意該區(qū)域的凈空高度，需滿足高位槽、結(jié)晶罐、離心機(jī)多層布置，同時(shí)，考慮操作平臺(tái)的高度。

（2）注意結(jié)晶罐進(jìn)料管上無(wú)菌過(guò)濾器的管路設(shè)計(jì)，主要考慮滅菌時(shí)的需求。

（3）注意結(jié)晶罐用溶劑的無(wú)菌過(guò)濾管路設(shè)計(jì)。

（4）結(jié)晶罐除罐內(nèi)設(shè)噴淋球外，著重考慮進(jìn)出管道清洗及滅菌管路系統(tǒng)設(shè)計(jì)，并保證純蒸汽滅菌時(shí)的凝水排放通暢有效。現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)對(duì)于滅菌溫度采集點(diǎn)的設(shè)置也是一個(gè)重點(diǎn)，應(yīng)在最差點(diǎn)上設(shè)溫度探頭。

注：最差點(diǎn)是指整個(gè)管路系統(tǒng)中理論上可能的溫度最低點(diǎn)。

（5）有些結(jié)晶工序采用溶劑，還需考慮熱無(wú)菌氮?dú)獾墓?yīng)，用于純蒸汽滅菌后吹干設(shè)備。

（6）建議選用“三合一”設(shè)備做過(guò)濾用，或選用側(cè)出料離心機(jī)，這樣結(jié)晶罐出料至過(guò)濾設(shè)備可通過(guò)密閉管道輸送以減少暴露操作。采用全封閉設(shè)備生產(chǎn)模式能有效地避免產(chǎn)品遭受環(huán)境污染。“三合一”設(shè)備是原料藥生產(chǎn)中常用的關(guān)鍵設(shè)備，為密閉系統(tǒng)，有單獨(dú)的取樣系統(tǒng)；設(shè)有手動(dòng)和自動(dòng)操作程序；便于進(jìn)行CIP和SIP，或接觸藥品的部位能拆卸后清洗滅菌[4]。

（7）安裝結(jié)晶罐的操作平臺(tái)的設(shè)計(jì)應(yīng)滿足潔凈區(qū)要求。

建議在與結(jié)晶間貼鄰房間設(shè)輔助區(qū)，將大量輔助管道、閥門布置其中，最大限度減少結(jié)晶罐周圍的管道和閥門。項(xiàng)目實(shí)踐證明這是個(gè)行之有效的方法。

2.2.2 干燥區(qū)

該區(qū)域的設(shè)計(jì)關(guān)鍵是選擇合適的干燥設(shè)備，以及考慮過(guò)濾濕料至干燥設(shè)備的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。

（1）干燥設(shè)備通常選用真空回轉(zhuǎn)干燥機(jī)或真空V型干燥機(jī)，這兩種設(shè)備在采用合適設(shè)計(jì)后都可達(dá)到在位清洗和滅菌要求。

（2）關(guān)鍵的物料轉(zhuǎn)運(yùn)方式其實(shí)和濕料的物性有很大關(guān)系。一般自動(dòng)出料離心機(jī)或三合一設(shè)備出料時(shí)會(huì)加一出料設(shè)施，具有頂推和破碎大塊濾餅功能。如果破碎后的濕顆粒可以被真空抽吸，將簡(jiǎn)化轉(zhuǎn)移過(guò)程——只需采用真空上料設(shè)計(jì)即可；若是真空難以輸送的物料，建議采用類似固體制劑生產(chǎn)中顆粒轉(zhuǎn)移設(shè)備——周轉(zhuǎn)罐配套無(wú)菌分體閥（α/β閥）進(jìn)行轉(zhuǎn)移。此時(shí)，不可避免會(huì)使用小車及提升設(shè)備，在設(shè)計(jì)中要盡量避免其對(duì)高潔凈環(huán)境的負(fù)面影響。無(wú)菌分體閥分為主動(dòng)閥和被動(dòng)閥兩部分，分別裝在要對(duì)接的兩個(gè)容器上。真空轉(zhuǎn)料系統(tǒng)及無(wú)菌分體閥是目前常用的兩種固體物料轉(zhuǎn)運(yùn)方式[2]。

考慮到周轉(zhuǎn)運(yùn)輸及洗滌滅菌方便，建議選用較小體積的周轉(zhuǎn)罐。

對(duì)于類似濕糯米粉的濕料，一般也會(huì)有溫度的敏感性，可能不適用回轉(zhuǎn)干燥器，就目前設(shè)備裝備水平，只能選用盤式層流烘箱干燥，在裝盤和收粉環(huán)節(jié)需做額外保護(hù)設(shè)計(jì)以降低被污染的風(fēng)險(xiǎn)。

（3）若有混粉工序，應(yīng)布置在單獨(dú)房間內(nèi)完成。

注：關(guān)于混粉，還應(yīng)根據(jù)添加成分的包裝形式，考慮如何將添加成分送入混粉設(shè)備；添加成分是否需要粉碎？是否有無(wú)菌檢查項(xiàng)目？還應(yīng)考慮混粉設(shè)備的消毒滅菌方式。

2.3 分裝區(qū)

我國(guó)GMP無(wú)菌藥品附錄第十四條規(guī)定：高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成[5]。

隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。

物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。

隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū)。

干燥后的成品粉一般較輕，大多數(shù)情況下都可以采用真空上料作為轉(zhuǎn)移輸送方式。

目前，無(wú)菌原料粉定量分裝主流配置是選用帶層流的隔離器來(lái)完成。隔離器入口進(jìn)滅菌后的空桶、塞及橡膠密封圈，通過(guò)分段的傳送帶送至分裝工位，該處有用真空上料的原粉罐，通過(guò)重力下料頂桿推進(jìn)，自動(dòng)定位定量灌裝（裝量可調(diào)，精度可控）。在灌裝的下個(gè)工位，通過(guò)手套箱隔離操作，人工上塞和密封圈，進(jìn)入下個(gè)工位軋蓋后，出隔離器。該成套設(shè)備取室內(nèi)風(fēng)通過(guò)自帶層流裝置保證隔離器內(nèi)的層流。設(shè)計(jì)上只需考慮內(nèi)包材清洗滅菌后與該隔離器的對(duì)接，可采用層流車。由于自動(dòng)灌裝和軋蓋在分隔的兩個(gè)工位完成，通過(guò)有效組織隔離器內(nèi)的空氣流向，可以做到兩種操作互不干擾。該隔離器內(nèi)的主要零部件可拆洗，滅菌后通過(guò)手套箱在隔離器內(nèi)在位組裝，因此，也只需考慮清洗滅菌后工器具部件與隔離器的無(wú)菌對(duì)接。

需要提醒的有以下幾點(diǎn)：

（1）粉料貯罐采用重力流下料，因此局部高度會(huì)大于3 m，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)根據(jù)粉料罐具體高度，可局部提升吊頂，并保證該局部區(qū)域的采光（主要是檢修操作用），并注意組織合適的空氣流，不使該區(qū)域成為部分死角。

（2）盡管B級(jí)區(qū)內(nèi)不得設(shè)置地漏、水池，但仍需為該套隔離器分裝設(shè)備配置合適的下水連接設(shè)施以利該設(shè)備必要的管路清洗和滅菌過(guò)程。

（3）目前，主流無(wú)菌原粉灌裝隔離器都沒(méi)有貼簽工位，因此，B級(jí)區(qū)內(nèi)完成軋蓋的無(wú)菌粉成品桶是靠掛標(biāo)識(shí)來(lái)識(shí)別。由于當(dāng)班分裝完成后都通過(guò)傳遞窗傳至一般區(qū)，為降低混淆的風(fēng)險(xiǎn)，建議通過(guò)生產(chǎn)排班當(dāng)班完成無(wú)菌粉桶牌貼工序，或在接受間設(shè)門禁，指定專人清點(diǎn)接受存放，待檢驗(yàn)合格后貼簽入庫(kù)。

（4）多工位用手套操作，對(duì)于手套完整性檢查及更換規(guī)定要完備。

（5）灌裝RABs用VHP消毒前，應(yīng)注意內(nèi)部對(duì)重點(diǎn)部位進(jìn)行人工擦拭，如：墊圈和手套等部位，作為對(duì)消毒效果的輔助保證措施。如與VHP發(fā)生器連接，管道要用不銹鋼材質(zhì)并盡可能短。

注：如果用無(wú)菌塑料袋做內(nèi)包裝，須考慮塑袋的滅菌設(shè)施及采用合適的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。

2.4 其他

（1）無(wú)菌原料藥生產(chǎn)的潔凈區(qū)包括：防爆潔凈區(qū)、非防爆潔凈區(qū)及關(guān)鍵過(guò)程潔凈區(qū)，這些區(qū)域需明確劃分，以便設(shè)計(jì)時(shí)采用不同的方案[3]。

（2）無(wú)菌原料精制車間B級(jí)區(qū)面積較大，由于設(shè)備尺寸和操作需要，需對(duì)應(yīng)較大空間，同時(shí)約有一半?yún)^(qū)域?yàn)榉辣瑓^(qū)。按規(guī)范要求，防爆區(qū)空調(diào)系統(tǒng)不得回風(fēng)，因此，根據(jù)設(shè)備具體發(fā)熱量、區(qū)域內(nèi)的實(shí)際操作人數(shù)和操作空間，精心設(shè)計(jì)潔凈空調(diào)尤為重要，否則將極大影響產(chǎn)品的成本。據(jù)筆者負(fù)責(zé)完成的一個(gè)項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)，僅調(diào)試階段電量為改造前的數(shù)倍（當(dāng)然有正逢夏季且遇極端高溫的因素），可見(jiàn)能耗將是今后面臨的一個(gè)問(wèn)題。選定合適的換氣次數(shù)，正常生產(chǎn)時(shí)間外除A級(jí)層流外適當(dāng)采用值班運(yùn)營(yíng)模式的探索，是設(shè)計(jì)人員必須正視的問(wèn)題。

（3）對(duì)于大空間的潔凈空調(diào)，空氣參數(shù)均勻性也是一個(gè)挑戰(zhàn)，驗(yàn)收檢查時(shí)要以實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。

（4）無(wú)菌原料藥的溶解投料、分離干燥等環(huán)節(jié)多涉及大宗固體物料的輸送，在廠房設(shè)計(jì)時(shí)有多層布局及單層布局兩種。多層布局投資大，需要多層的潔凈區(qū)，運(yùn)行成本高，但無(wú)菌粉體利用重力傳遞，降低了勞動(dòng)強(qiáng)度和設(shè)備投資，工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也較小[3]。單層布局投資小，潔凈區(qū)面積小，運(yùn)行成本低。但無(wú)菌粉體一般利用真空或周轉(zhuǎn)桶傳遞，增加了設(shè)備及動(dòng)力投資，而且工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較大[3]。因此，在設(shè)計(jì)時(shí)可將多層布局及單層布局相結(jié)合，從投資、物料輸送的可行性及工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制上綜合考慮，以求廠房布局的合理。

（5）與產(chǎn)品直接有關(guān)聯(lián)工器具、衣物等的滅菌設(shè)施（現(xiàn)多用濕熱滅菌柜）的排水管道建議考慮空氣封設(shè)計(jì)。這也是在實(shí)際驗(yàn)收檢查中可能被關(guān)注的地方。

（6）前文中提及采用了較多的真空輸送，實(shí)際上如何對(duì)于生產(chǎn)中引用的真空系統(tǒng)進(jìn)行嚴(yán)格的無(wú)菌設(shè)計(jì)及驗(yàn)證是個(gè)較復(fù)雜的課題，好在目前有更適合無(wú)菌系統(tǒng)中使用的真空泵供選用，對(duì)于實(shí)際的設(shè)計(jì)和運(yùn)營(yíng)操作會(huì)提供更大便利。

（7）WFI和純蒸汽系統(tǒng)的設(shè)計(jì)也與制劑生產(chǎn)一樣非常重要，肯定是驗(yàn)收檢查的關(guān)鍵點(diǎn)，可以充分利用制劑車間設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，在此不再贅述。

（8）無(wú)菌管道連接，其安裝要有一定坡度，以利于滅菌后的冷凝水排放。

（9）在生產(chǎn)中實(shí)現(xiàn)各生產(chǎn)模塊/區(qū)域各自獨(dú)立又緊密的聯(lián)系，同時(shí)，生產(chǎn)過(guò)程被有效地限制在一個(gè)密閉的環(huán)境中，基本完成了各區(qū)域內(nèi)部工藝過(guò)程的密閉生產(chǎn)，而在各模塊/區(qū)域之間的生產(chǎn)連接中，出于密閉生產(chǎn)的考慮，盡量使用卡箍連接的封閉管道系統(tǒng)完成各模塊/區(qū)域間物料輸送，又得以確保產(chǎn)品無(wú)菌[1]。

3 結(jié)束語(yǔ)

上述要點(diǎn)論述是基于幾個(gè)無(wú)菌原料藥精制車間設(shè)計(jì)的實(shí)際案例的歸納和綜述，限于篇幅未進(jìn)行詳盡討論，可做進(jìn)一步探討交流。上述要點(diǎn)應(yīng)該是設(shè)計(jì)必須考慮的，是無(wú)菌原料藥精制車間設(shè)計(jì)的基本點(diǎn)和出發(fā)點(diǎn)，即使按上述要點(diǎn)做了，也未必完全滿足要求。譬如，某個(gè)項(xiàng)目現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)，混粉設(shè)備上方設(shè)層流并覆蓋了設(shè)備，但現(xiàn)場(chǎng)一操作就發(fā)現(xiàn)，混粉機(jī)蓋子取下后就脫離了層流保護(hù)區(qū)。限于設(shè)備裝備條件和投資，國(guó)內(nèi)工廠的無(wú)菌原料藥精制車間改造項(xiàng)目，肯定有值得進(jìn)一步改進(jìn)的空間，此文僅是拋磚引玉，對(duì)于一些更好的思路和方法也希望能得到同行專家的指點(diǎn)和指教。

[1] 李立含. 關(guān)于無(wú)菌原料藥精烘包生產(chǎn)模塊化設(shè)計(jì)理念的應(yīng)用[J].醫(yī)藥工程設(shè)計(jì), 2006, 27(6):17-19.

[2] 李向科, 姚學(xué)坤. 溶媒結(jié)晶型無(wú)菌原料藥車間布局要點(diǎn)與典型工藝技術(shù)[J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì), 2013, 34(6):10-17.

[3] 柯華東. 新建頭孢無(wú)菌原料藥生產(chǎn)設(shè)施如何復(fù)核2010版GMP要求的關(guān)鍵幾個(gè)問(wèn)題討論[J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì), 2012, 33(1):27-31.

[4] 李克臣, 邊玉卓. 無(wú)菌原料藥生產(chǎn)所用的“三合一”設(shè)備特點(diǎn)與功能[J]. 機(jī)電信息，2010, 20(266):35-39.

[5] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].