厄貝沙坦時辰化用藥控制老年高血壓病患者晨峰對心率變異性及QT離散度的影響

李俊峰，高金全，劉明江，劉 瑤，張亞西，王安偉

(1.四川省崇州市人民醫院心血管內科，四川 崇州 611230;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院心內科，四川 成都 610072)

研究表明，高血壓患者血壓受晝夜節律的影響呈現出波動性，在夜間睡眠時降至最低，當晨起醒來后血壓在數小時內迅速升高，即血壓晨峰現象(morning blood pressure surge，MBPS)［1］，是心血管事件發生的獨立危險因素［2］。MBPS與清晨清醒前后交感神經活性迅速增強，導致心率增加和血壓迅速上升有關，而心率變異性(HRV)及QT離散度(QTd)是評估心臟自主神經功能的定量性無創指標，可以反映心臟血管交感和迷走神經張力的相對變化及其平衡狀態，是臨床上獨立判斷預后、預測死亡的危險因子［3］。本研究通過對常規降壓治療未達標的62例老年高血壓病患者睡前給予厄貝沙坦治療后HRV及QTd變化的分析，探討時辰化給予厄貝沙坦有效控制老年高血壓病患者MBPS后對降低心血管事件的可能機制及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據《中國高血壓指南》2010版標準，選擇2011年3月至2013年1月在崇州市人民醫院門診及住院治療的老年高血壓病患者，經24 h動態血壓監測篩選出MBPS患者64例，高血壓病程2～6年，收縮壓(167.56± 22.58)mmHg，舒張壓(60.32±6.91)mmHg，平素未正規服藥及監測血壓，排除繼發性高血壓、糖尿病、心臟瓣膜病、腦梗塞、心力衰竭、肝腎功能不全、病竇綜合征、頻發早搏、心房纖顫、嚴重肺部感染，腦血管意外及風濕免疫疾病。所有入選患者原服用的降壓藥種類包括:氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、貝那普利、依那普利、氫氯噻嗪等，所服降壓藥均不含α1受體阻滯劑、β受體阻滯劑。其中2例患者MBPS控制不達標者退出試驗，其余62例患者血壓及MBPS達到有效控制，其中男34例，女28例，年齡(65.6±5.7)歲。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者每日睡前加服厄貝沙坦(賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司)150 mg，原來使用ACEI者停用，治療后4周后復查24 h動態血壓檢查。

1.2.2 動態血壓監測 采用秦皇市康泰醫學系統CMS06C動態血壓監測儀。入選患者均于晨10點在左上臂佩帶時間設置統一的動態血壓監測儀，6:00～22:00每20 min監測血壓1次，22:00～6:00每30 min監測血壓1次，次晨10點結束。計算機自動分析有效記錄＞85%的患者，并記錄以下數據:①24 h平均收縮壓(24 h SBP)、24 h平均舒張壓(24 h DBP)及相應標準差;②白晝平均收縮壓(d SBP)、白晝平均舒張壓(d DBP)及相應標準差;③夜間平均收縮壓(n SBP)、夜間平均舒張壓(n DBP)及24 h血壓晝夜節律情況。24 h血壓均值＜130/80 mm-Hg、白晝血壓均值＜135/85 mmHg、夜間血壓均值＜125/75 mmHg者為血壓正常。MBPS的定量標準:起床后2 h內收縮壓的平均值與夜間睡眠時收縮壓的最低值(即包括最低值在內1 h的平均值)之間的差值，超過35 mmHg 為異常［4］。

1.2.3 動態心電圖監測 采用美國Grand Pacific公司生產的三通道動態心電圖檢查系統。所有患者行24 h動態心電圖記錄，然后由計算機自動進行HRV分析。包括以下5個時域指標:① 全部正常R-R間期的標準差(SDNN);②24 h內連續5 min節段平均正常R-R間期標準差(SDANN);③24 h內連續5 min節段正常R-R間期標準差的平均數(SDNNi);④連續正常R-R間期差的均方根(rMSSD);⑤兩個相鄰R-R間期標準差＞50 ms的心搏數占所分析信息間期內心搏數的百分比(PNN50)。2個頻域指標:①低頻(LF)，頻段0.04～0.15 Hz;②高頻(HF)，頻段0.15～0.45 Hz。QTd分析:QTd=最大QT間期－最小QT間期，根據24 h動態心電圖，記錄測量最大QT間期和最小QT間期。治療前及治療6個月后分別測定患者QTd及HRV情況。

1.3 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，治療前后數據的比較用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后動態血壓指標及MBPS的比較 治療后 24hSBP、24hDBP、dSBP 、dDBP、nSBP、nDBP 及MBPS均較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P＜ 0.05)，見表1。

表1 治療前、后24 h動態血壓檢查指標及血壓晨峰改善的比較 (mmHg)

2.2 治療前后HRV及QTd的比較 治療后的SDNN、rMSSD、PNN50、HF明顯增加，而 LF 則明顯降低，QTd較前明顯下降，差異均有統計學意義(P＜ 0.05)，見表2。

表2 治療前后24 h HRV及QTd分析

3 討論

近年來隨著對MBPS研究的深入，其與靶器官損害的危險性之間的關系越來越受重視。研究表明，MBPS與心源性猝死(SCD)、心肌梗死及不穩定心絞痛等心血管疾病突發事件的發生有密切關系，并且當血壓晨峰幅度≥20 mmHg時，血壓晨峰幅度每增加 l mmHg，心血管事件的發生率將增加3.3%［5］。MBPS機制主要是由于清醒和起床活動后交感神經系統迅速激活，血液中兒茶酚胺等物質水平迅速增高，腎素、血管緊張素活性增強，使心率加快，心搏量和心輸出量增加，同時引起周圍血管阻力迅速升高，加重了高血壓患者阻力小動脈重構和血管收縮反應性［6］。因此，有效地控制血壓變異性與遏制較大程度MBPS的發生，對降低心腦血管病的發生率和病死率有重要意義。

HRV反映了心臟血管交感和迷走神經張力的相對變化及其平衡狀態，是臨床上預測SCD的獨立危險因素［3］。老年高血壓患者在迷走神經活性降低的同時，伴有交感神經活性的相對增強［7］，具有MBPS的患者HRV明顯偏低，且晝夜變化規律消失，導致交感、迷走神經功能平衡降低，自主神經功能紊亂，使心室肌細胞膜電位不穩定性增加而引發惡性心律失常事件［8］。本研究發現，通過對常規降壓治療未達標的老年MBPS患者睡前給予厄貝沙坦治療有效控制MBPS后可顯著改善患者的HRV，其機制可能是通過夜間高血藥濃度降低夜間血壓，特別是降低早晨收縮壓/舒張壓快速上升相并有效抑制次晨腎素－血管緊張素－醛固酮(RAS)系統系統和交感神經活性，從而達到控制夜間血壓，減少血壓波動以及降低血壓晨峰程度，使24 h血壓恢復正常節律的作用。此外，MBPS患者HRV明顯下降的機制與清晨RAS系統激活，兒茶酚胺釋放，迷走神經明顯受損有關［8］，而厄貝沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑通過抑制腎素－血管緊張素系統活性，降低交感神經興奮性和相對提高迷走神經張力，改善交感神經和迷走神經之間的失平衡，并使HRV改善。

作為預測室速與室顫的一個重要指標，QTd反映了心肌各部位復極的非同步性。高血壓患者MBPS是促進心室重構形成左室肥厚的獨立危險因素，且MBPS程度與左室肥厚呈正相關［9］。MBPS患者由于心腔結構的改變，出現左心室肥厚及左心室重量增加，心肌灌注相對下降，單位心肌細胞供氧不足，心肌能量代謝障礙以及交感神經張力增加激活了交感神經－兒茶酚胺神經內分泌軸和RAS等系統，引起內向離子流的增加或外向離子流的衰減，導致心肌細胞復極不一致，QTd延長，因此易出現惡性心律失常［10］。本研究發現厄貝沙坦可縮短MBPS患者QTd時間，其機制可能與有效控制MBPS，抑制交感神經－兒茶酚胺神經內分泌軸及RAS系統，改善心室重構及心肌電不穩定，降低心肌電復極離散度有關。

本研究依據時間治療學特點，根據患者血壓的晝夜節律特征，有目的地擇時用藥，使血漿和組織的藥物濃度與24 h血壓變化過程和癥狀的晝夜節律同步，以達到有效控制血壓和維持正常血壓節律，特別是夜間和晨峰高血壓，起到防治心腦血管意外發生的作用［11，12］。研究結果表明，在原降壓治療方案不變的情況下，睡前聯合口服厄貝沙坦，通過夜間高血藥濃度降低夜間血壓，抑制清晨RAS系統和交感神經活性，降低血壓晨峰程度，維持正常血壓節律，可以有效改善HRV及QTd，使患者可能從中獲益，值得臨床進一步研究和探討。

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