制藥企業原料藥合成車間設備清洗驗證探討

劉佳峰++陳猛

摘 要：在原料藥的合成工序結束后，合成反應所涉及的各罐會有相關物質的殘留，如有機溶媒等，此時需要對清洗方法進行研究和驗證，保證設備按照此清洗方案實施后能夠達到預期的目的，為下批反應做好準備。設備清洗驗證主要分為驗證方案準備階段和驗證的實施兩個階段。該文對這兩個階段的主要流程進行了梳理和探討。

關鍵詞：制藥 原料藥 合成 清洗驗證

中圖分類號：R955 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2014）08（a）-0229-01

1 清洗方案準備階段

（1）對車間生產所涉及到的生產設備或者生產區域進行仔細、全面的考察，以難以清洗的、具有代表性的部位作為取樣點。

（2）選擇生產中最難溶解或清洗的物質作為待檢測物，以清洗結束后允許的最大殘留量最為合格標準，通過相應的檢驗得出含量，用來確定設備清洗的程度，必要時可以考察清洗劑的殘留量。限度標準有以下三個原則。

①分析方法客觀上能達到的程度。如濃度限度在百萬分之十，適用于生產液態的產品。此限度只適用于殘留物能溶解到下批產品中且能均勻分布到整個批次的產品中去。

②生物活性限度。指下一批產品每日最大的使用劑量中，允許上一批產品的殘留量不得超過最小日劑量的千分之一，此限度適合于高致敏性和高生物活性的藥品。

③以目測檢驗為依據的限度。如不得有目視可見的殘留物質。此項為半定量標準，為限度標準的補充項。

某些情況下，假如需要清洗的某活性成分的化學穩定性較弱，或在清洗和之后的存儲條件下不穩定，反應生成其他物質，若該物質對人有相對較大的毒性，則必須限制其在該產品中的含量。此種情況下，制定相應殘留物的限度時必須考慮此類物質對下一批產品帶來的影響。

若設備或區域清洗后立即投入下批次的生產，應保證在清洗的過程中設備或區域不被污染，按相應的規定控制微生物的級別。

（3）準備待檢測物質的標準品，并繪制標準曲線。

（4）清洗劑的選擇。

清洗劑的要求有：易溶解殘留物、不對設備產生損壞、清洗劑自身易被清洗。若在清洗過程中用到有機溶劑，則參考ICH中“殘留溶劑指南”的規定：一、二級溶劑不能作為清洗劑，三級溶劑可以作為清洗劑，且在下一批次的生產中，溶劑的殘留濃度不得超過初始溶劑濃度的0.5%。

（5）清洗方法的選擇。

清洗方法的制定應綜合考慮產品、設備、工藝的特點，保證清洗的重現性和驗證結果的準確性。清洗方法有以下幾個方面。

①確定清洗人的工作職責和清洗工作中應注意的關鍵點。

②確定清洗的主體及詳細的要求。

③使用的清洗劑的名稱、配制方法、數量。

④使用的清洗工具及其清潔和存放的要求。

⑤清洗方式和相應的要求。

⑥清洗頻率。

⑦清洗有效期及超過清洗有效期的辦法。

（6）取樣方式的確定。

目前較為認可的取樣方式主要有最終淋洗水取樣和擦拭取樣。

①最終淋洗水取樣。此方法適用于設備內表面較為光滑，管道較多且長度較長，或擦拭取樣不易接觸到的情況。具體方法：按照流洗水的流經路線，選擇最下游一個或幾個排水處作為取樣口，按照微生物和化學檢驗樣品的取樣規則，收集清洗最后一次淋洗的水樣。或淋洗結束后，加入一定量的工藝用水，在設備內循環后在規定位置取樣。

淋洗水樣需要檢驗殘留物的濃度和微生物污染水平。殘留物的檢測必須根據檢出的靈敏度規定清洗量。無菌藥品生產涉及到的淋洗水的可見異物和不溶性微粒應符合無菌藥品的標準。

②擦拭取樣。此法適用于設備和設施表面殘留物的測定。用潔凈的或含有乙醇的棉棒擦拭相應的位置，對最為難清潔的部位取樣，考察最難清潔的部位的殘留物水平，以此來評價整個生產設備的清洗狀況。

具體操作方法：

①擦拭面積的確定。擦拭面積應以獲取的殘留物的量在監測方法的線性范圍內。一般可取25 cm2或100 cm2。

②用適量的溶劑沾濕藥簽，擠壓除去多余的溶劑。

③平穩而緩慢的擦拭取樣點的表面，擦拭的過程應覆蓋整個表面，然后用藥簽的另一面進行擦拭，但路線與之前的方向垂直。

④擦拭結束，將藥簽放在試管內，將蓋旋緊。

⑤按步驟“②”浸濕藥簽，直接放至試管內并旋緊，最為對照品。

⑥所有使用的試管應注明產品名稱、號碼、取樣位置、取樣日期、取樣目的等。

擦拭取樣用于微生物取樣時，應使用無菌的擦拭棒，取樣步驟同上。

（7）檢測方法的確定

所選檢測方法應對被檢測物質有足夠的專屬性和靈敏度。若無法定的檢測方法，則需對新開發的檢驗方法做科學的驗證。

（8）驗證方案的起草和培訓

驗證方案的內容有：驗證目的、驗證人員、待檢測物質、限度標準、清洗方式、檢驗方法及取樣方式。為保證清洗規程的可靠性，驗證至少重復3次，并且所有的數據均應符合限度標準。

2 清洗實施階段

2.1 清洗實施前期

驗證方案批準后，所有的工作必須按照該方案進行，包括清洗、取樣、檢驗。獲取數據后，進行結果評價，得出結論。若得出的結論無法保證清洗達到預定的目標，則需詳細查找原因，針對查找出的原因，進行相應的改進，然后進行再次的驗證，直至結果達到預期的目標。

當試驗結束且達到預期的目的后，即可起草驗證報告。報告的內容有以下幾個方面。

（1）清洗方案執行情況的具體描述，并附清洗記錄。

（2）檢驗結果及其結論，并附檢驗報告和檢驗記錄。

（3）若有偏差，應有說明，并附偏差記錄和調查。

（4）此次驗證的最終結論。

2.2 清洗實施后期

（1）清洗方法經過驗證，判定合格，應將其納入清洗規程，進行日常監控并確定再驗證的周期。

（2）當發生某些變化時，應重新進行清洗方法的再驗證，驗證完成后，對相應的清洗規程進行修改。

變化舉例：

（1）清洗用的清洗劑改變，或者清洗程序有調整時。

（2）生產新產品且相對更難清洗時。

（3）清洗涉及到的設備或廠房有重大變更時。

3 結語

通過以上方法，可以保證清洗驗證的完整性和科學性，對企業清洗驗證的管理提供參考依據，為車間進行實際的操作提供理論的指導，保證企業質量管理的良好運行，為生產優質高效的藥品打下良好的基礎。

參考文獻

[1] 劉華本，陳曉平，范愿軍.制藥設備清潔驗證的關鍵步驟[J].醫藥導報，2009（5）.

[2] 程艷.制藥企業工藝設備的清潔規程及清潔驗證[J].中國藥業，2006（9）.

[3] 陳雯秋.清潔驗證中的分析方法驗證[J].中國藥業，2005（4）.

[4] 文美樂，胡麥霞.淺談原料藥FDA認證中的設備清洗驗證[J].機電信息. 2005（16）.endprint