血清中INF-γ、MMP-9對多發性硬化患者病情及遠期生活質量的影響

張曉明，閆德棋，趙賀玲，潘更毅，薛梅芳，文 進

(1.解放軍第159醫院 神經內科 河南駐馬店 463008;2.濟南軍區總醫院 神經內科 山東濟南 250031;3.駐馬店市中心醫院神經內科 河南駐馬店 463000)

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是中樞神經系統炎癥性脫髓鞘疾病［1-2］，是遺傳易感性個體在病毒感染等環境因素作用下出現的免疫調節功能紊亂，異常激活的T淋巴細胞通過血腦屏障進入中樞神經系統分泌的細胞因子吞噬了神經細胞外部的髓鞘所致。研究證明，MS發作期干擾素-γ(INF-γ)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)明顯升高［3-4］。但升高的 INF-γ、MMP-9對多發性硬化間歇、發作期及遠期生活質量是否有影響，尚待臨床及隨訪觀察論證。筆者于2009年6月至2010年6月對MS血清INF-γ、MMP-9不同含量水平者間歇、發作期及遠期生活質量進行了臨床及隨訪觀察。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 本組共76例，男34例，女42例。年齡20～55 歲，平均(34.31±9.20)歲。入選標準:①均符合 MS診斷標準［3］，且為復發-緩解型，其間歇期在1個月以上，每次發作期在24 h以上，且發病期間均住院治療及觀察;②心、肝、腎功能基本正常，且無其它自身免疫性疾病;③病程3 a以上，擴充神經功能殘疾量表(EDSS)評分3～5分;④生存3 a以上。

1.2 研究方法 76例MS患者，均于每次發作期入院第2 d清晨空腹抽靜脈血4 ml檢測血清中INF-γ、MMP-9含量。測定血清中 INF-γ、MMP-9含量采用ELISA法，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供。各種操作嚴格按試劑盒中說明書進行。每例患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平取3 a均值。以每例患者3 a內復發間歇期、發作期為觀察統計指標。3 a后采用多發性硬化生活質量-54(MSQOL-54)評分表進行評分，MSQOL-54評分表內容包括54個項目，由運動功能(F1)、健康感受(F2)、精力/疲勞(F3)、因運動功能障礙工作受限制程度(F4)、疼痛(F5)、性功能(F6)、社交功能(F7)、抑郁(F8)、總體生活質量(F9)、滿足感(F10)、因情感障礙工作受限制程度(F11)、認知障礙(F12)等12個方面組成。每個項目的總分為100分，評分越低，QOL越差。軀體致殘程度使用擴充神經功能殘疾量表進行評分。評分范圍為0～10分，得分越高，神經功能缺失程度越重。

1.3 統計學處理 所有統計數據由SPSS 19.0軟件包完成。定量資料用(±s)表示，組間顯著性差異采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 INF-γ、MMP-9不同含量水平3 a內間歇期、發作期比較 MS患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，間歇期越縮短，發作期越延長，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 INF-γ不同水平MSQOL-54各項及EDSS評分比較 MS患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，MSQOL-54各項評分越低，EDSS評分越高，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2、3。

表1 INF-γ、MMP-9不同含量水平3 a內間歇期、發作期比較(±s)

表1 INF-γ、MMP-9不同含量水平3 a內間歇期、發作期比較(±s)

組別 INF-γ/(pg/ml)MMP-9/(ng/ml)3～(n=30) 7～(n=26) 11～(n=20)100～(n=31) 150～(n=27) 200～(n=18)間歇期/月 11.29±6.70 8.13±4.35 4.51±2.76 11.57±6.82 7.94±4.32 4.49±2.81發作期/d 5.64±3.28 7.70±4.12 9.84±5.09 5.56±3.21 7.62±4.07 9.98±6.24

表2 INF-γ不同水平MSQOL-54各項及EDSS評分比較(±s，ng/ml)

表2 INF-γ不同水平MSQOL-54各項及EDSS評分比較(±s，ng/ml)

項目 3～(n=31) 7～(n=27) 11～(n=18)P F1 46.27±7.36 56.26±8.90 67.43±9.74＜0.05 F2 71.18±10.13 82.59±12.60 93.70±13.84＜0.01 F3 46.75±6.87 55.98±8.64 66.60±9.36＜0.05 F4 44.07±6.81 55.03±7.69 60.70±8.74＜0.05 F5 60.75±8.52 71.82±10.83 81.99±11.87＜0.01 F6 41.75±5.83 50.74±7.19 60.28±8.52＜0.05 F7 41.91±6.76 51.03±7.28 60.14±8.09＜0.05 F8 34.02±5.74 43.15±6.39 52.50±7.23＜0.05 F9 39.00±5.06 48.42±7.20 57.79±8.18＜0.05 F10 40.86±6.47 50.22±7.16 59.20±8.66＜0.05 F11 47.79±7.53 56.55±8.07 65.33±9.48＜0.01 F12 44.02±6.35 53.69±7.24 62.87±9.21＜0.05 EDSS 3.45±1.02 4.05±1.17 4.66±1.20＜0.05

表3 MMP-9不同水平MSQOL-54各項及EDSS評分比較(±s，pg/ml)

表3 MMP-9不同水平MSQOL-54各項及EDSS評分比較(±s，pg/ml)

項目 100～(n=31) 150～(n=27) 200～(n=18)P F1 45.27±7.56 55.07±7.64 64.82±8.69＜0.05 F2 71.06±10.40 82.49±11.73 93.56±12.70＜0.01 F3 44.22±6.72 55.65±8.24 64.70±8.29＜0.05 F4 44.30±6.48 53.67±7.52 62.91±8.35＜0.05 F5 60.98±8.16 72.69±10.02 83.84±11.61＜0.01 F6 42.83±6.75 51.96±8.10 61.18±9.24＜0.05 F7 42.01±6.54 51.62±7.39 60.43±8.17＜0.05 F8 33.69±5.47 42.78±6.52 51.94±7.86＜0.05 F9 39.04±5.33 48.46±7.66 57.75±8.42＜0.05 F10 41.48±6.60 50.59±7.38 58.92±8.63＜0.05 F11 49.05±7.82 58.34±8.77 67.41±9.80＜0.05 F12 44.12±6.56 53.28±7.59 62.57±9.35＜0.05 EDSS 3.46±1.06 4.04±1.35 4.68±1.66＜0.05

3 討論

MS患者發作期血管周圍炎性反應、血腦屏障通透性改變和損害導致炎性細胞滲透，最終導致大量炎性細胞浸潤和激活，活化的免疫細胞和神經膠質細胞可釋放多種物質，包括蛋白水解酶、MMP-9、細胞因子(如INF-γ、腫瘤壞死因子-α等)、氧化產物和氧自由基等［3］。INF-γ是人體巨噬細胞的主要激活因子，促進TH0細胞向TH1型細胞轉化，抑制TH2細胞增殖，促進細胞免疫，介導細胞毒作用，抑制體液免疫，促進向T細胞呈遞抗原，從而引起靶細胞的溶解，INF-γ可能是中樞神經系統脫髓鞘的直接誘導者;通過正反饋機制激活其他的TH1細胞所分泌的炎性細胞因子，使TH1/TH2細胞因子平衡網絡失衡，通過復雜的免疫級聯反應使機體的免疫反應層層放大，通過影響離子通道而直接或間接損害髓磷脂和少突膠質細胞，從而介導MS發病［5］。升高的MMP-9在血腦屏障(BBB)的破壞、活化T細胞侵入腦脊液(CNS)、炎細胞增殖及致病性細胞因子的釋放等“瀑布”樣病理反應過程中起有關鍵性作用，同時通過釋放免疫原肽導致脫髓鞘和持續的炎癥免疫反應，導致MS發病。血清中INF-γ、MMP-9含量水平高低，提示血液中促炎因子的含量和活性增加或降低，血清中 INF-γ、MMP-9含量水平越高，從而意味著體內炎癥反應的強烈程度增加，發生脫髓鞘的風險增加。同時間內發病率增加，發病頻率增加，意味著間歇期越短。MS發病程度增加，治療難度增加，治療效果降低，發作期相對延長。所以MS患者每次發作期血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，間歇期越縮短，發作期越延長。

MSQOL-54結構效能基于癥狀嚴重程度、作用功能、心理健康和活動狀態。是MS穩定有效的生活質量(QOL)檢測方法。QOL包括患者生理、心理功能、社會關系融洽、家庭幸福、情緒飽滿以及身心健康等方面。MS是與自身免疫和炎癥相關的中樞神經系統慢性疾病，病理改變包括神經炎癥反應、髓鞘脫失和再生、神經細胞退行性改變和膠質細胞增生等。以上病理改變可引起MS患者感覺改變、視覺障礙、肌肉無力、協調和言語困難、認知障礙、平衡失調、嚴重疲勞、抑郁、發熱和疼痛等多種癥狀。復發-緩解型表現為緩解與復發交替的臨床過程，緩解可完全緩解或部分緩解，多次發作會造成殘障累加［4］。MS患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，間歇期越縮短及發作期越延長，不但神經功能缺損及殘疾程度程度增加，引起言語困難、認知障礙、平衡失調、嚴重疲勞、抑郁、發熱和疼痛等多種癥狀的程度增加。同時炎性反應會導致脫髓鞘，炎性反應與脫髓鞘二者協同作用則會損傷軸突，從而產生神經退行性病變［6］。MS患者血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，從而意味著體內炎癥反應的強烈程度增加，導致神經系統不可逆的損害風險增加。反之，炎癥反應的強烈程度降低，神經系統不可逆的損害風險減少。提示血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，遺留下神經功能缺損的程度越重，造成嚴重的殘疾并影響QOL。所以MS患者每次發作期血清中INF-γ、MMP-9含量水平越高，MSQOL-54各項評分越低，EDSS評分越高，QOL越差。

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