缺血修飾白蛋白在急性肺栓塞診斷中的價值

侯麗超，張國俊

(鄭州大學第一附屬醫院呼吸內一科 河南鄭州 450000)

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)是一種常見且嚴重威脅人類生命的疾病，其確診主要依靠肺動脈造影或者肺通氣/灌注顯像，然而高危患者常合并低血壓或休克，在這種情況下行肺動脈造影增加患者死亡風險，指南不推薦使用［1］。因此，目前對于急性肺栓塞的診斷是基于病史、臨床表現以及基本的心電圖、血氣分析及心臟彩超等檢查，通過D-二聚體檢查作為APE的排除診斷，然而D-二聚體診斷APE的敏感性較強，但特異性較差，因此有必要尋找新的標志物來提高APE診斷的敏感性及特異性。美國食品藥品管理局于2003年批準，將缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)用于急性冠狀動脈綜合征的排除診斷［2］。目前關于IMA在急性肺栓塞診斷中的價值研究較少。本研究將觀察APE患者中IMA的變化，統計分析IMA能否為APE的診斷及危險分層提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取鄭州大學第一附屬醫院2012年6月至2014年6月期間急診科70例疑診APE的患者，所有患者入院4 h內抽取外周靜脈血4 ml離心，分離血漿標本于－80℃冰箱凍存留備IMA化驗檢查。疑診患者經CT肺血管造影檢查后有30例明確診斷為APE，列為實驗組，其中男18例，女12例，年齡35～79歲，平均年齡(45.8±6.5)歲。隨機選取30例健康體檢者作為對照組，其中男15例，女15例，年齡32～74歲，平均年齡(42.3±5.6)歲。對照組患者同樣采取外周靜脈血4 ml離心，分離血漿標本于-80℃冰箱凍存留備IMA化驗檢查。排除標準:新發的急性缺血性疾病如急性冠狀動脈綜合征、急性腦梗塞、急性腸系膜動脈栓塞等;合并妊娠;嚴重的心、肝、腎功能不全患者;血清白蛋白水平異常患者;所有拒絕參加此項實驗的患者。

1.2 方法

1.2.1 IMA測定:應用白蛋白鈷結合實驗(albumin cobalt binding，ACB)試驗(微量蛋白離心超濾)終點比色法測定IMA水平。血清樣本中含有較多經修飾后的白蛋白，加入同樣濃度的鈷溶液后，由于IMA與鈷結合的能力減弱，溶液中存在較高濃度的游離鈷，應用二硫蘇糖醇比色法測定反應體系中游離鈷離子的濃度可間接反應鈷離子與IMA的結合能力，并計算出IMA含量。氯化鈷溶液、二硫蘇糖醇均購自上海生物工程技術公司。

1.2.2 APE患者分組:參照2014年ESC APE診斷治療指南［3］，依據臨床表現、右室功能不全征象、心肌損傷標志，將確診的APE患者進行危險分層，分為高危、中危、低危3個亞組。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析。通過受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線取得最佳診斷界值(cut-off)值。定量資料以(±s)表示，對樣本均數比較采用t檢驗，組間比較采用單因素方差分析。

2 結果

2.1 各組血漿IMA水平測定結果 實驗組IMA值明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 各組IMA測定結果(±s，U/ml)

表1 各組IMA測定結果(±s，U/ml)

IMA對照組組別 n 30 40.82±23.48實驗組30 84.29±19.11

2.2 血漿IMA用于診斷APE的價值 IMA用于診斷APE的ROC曲線下面積AUC為0.909，(SD 0.039;95%CI:0.833～0.985)，最佳診斷界值為65.38 U/ml，此時IMA診斷APE的敏感度為83.3%，特異度為80.0%。見圖1。

圖1 APE患者IMA的ROC曲線

2.3 APE各亞組IMA水平比較 中危組IMA水平較低危組增高(P＜0.05)，高危組IMA水平較低危組、中危組增高(P＜0.01)。見表2。

表2 APE各亞組IMA水平比較(±s，U/ml)

表2 APE各亞組IMA水平比較(±s，U/ml)

APE分組 n IMA低危12 63.11±3.15中危 10 87.13±2.60高危8106.36±6.28

3 討論

急性肺栓塞是嚴重危害人類生命的一種疾病，根據歐美國家的流行病學資料顯示，其發病率、死亡率均高，且由于癥狀、體征沒有特異性，臨床上極易存在漏診及誤診。盡管國內目前缺乏相應的流行病學資料，但根據國內部分醫院統計及臨床經驗估計，肺栓塞的發病率已經存在增長趨勢［4］，對此作出早期診斷，采取相應的治療措施進行再灌注、溶栓治療，對于降低病死率，改善患者預后極其重要。目前肺栓塞的診斷必須依賴有創、復雜、耗時的CT肺動脈造影或者核素肺通氣/灌注掃描［5］，然而事實上，在懷疑APE并且接受肺動脈造影的患者中僅有部分被確診，這大大增加了輻射概率以及經濟負擔，因此更為簡便的、經濟的生物學標志物在APE的排除診斷中被迫切需要。其中應用最為廣泛的即為D-二聚體，作為纖溶亢進的標志物之一，只要機體血管內有活化的血栓形成及纖維溶解活動，D-二聚體就會升高，由此決定了其在APE的診斷中特異性差［6］，尤其是在靜脈血栓、心衰、外傷、感染、腫瘤等都可以升高。

人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)氨基酸末端序列為人類所特有，是過渡金屬如Co、Cu和Ni主要的結合位點。當各種原因引起組織缺血時，組織缺氧進行無氧代謝，ATP生成減少，乳酸等代謝產物堆積，局部微循環PH下降，導致大量游離Cu2+、Fe2+被釋放入血，Cu2+在還原劑(如維生素C)作用下被還原為Cu+，最終形成體內化學性質最活潑的OH，HAS受其損害，使血液循環中部分HSA氨基末端結合位點改變，與金屬離子結合能力下發生改變的HSA就成為缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)［7］。美國食品藥品管理局于2003年批準，將缺血修飾白蛋白用于急性冠狀動脈綜合征的排除診斷。近年來的研究表明，IMA不只是心肌缺血的代謝產物，Gunduz等［8］確定了腸系膜缺血時IMA水平升高;陳家強等［9］證實其在缺血性腦卒中患者中明顯升高，且IMA的含量與腦梗塞體積密切相關;Turedi S等［10］利用新西蘭大兔動物模型研究表明，實驗組大兔血清IMA較深靜脈血栓形成組及對照組IMA明顯增高，而深靜脈血栓形成組與對照組無明顯差異，提示IMA升高，對診斷APE有一定特異性。由此可見IMA具有非組織特異性，在非心源性心肌缺血時也可升高，多考慮由于白蛋白隨著血液循環到達人體各個組織器官所致。

本研究在排除了急性冠脈綜合征、急性腦梗塞等急性缺血性疾病后，發現APE患者血清中IMA明顯升高，推測與肺部組織、心肌缺血均有關，因為隨著肺血管床阻塞范圍加大，肺動脈壓升高更明顯。5-羥色胺等縮血管物質增多、缺氧及反射性肺動脈收縮會導致肺血管阻力及肺動脈壓力進一步升高，最終會發生右心負荷加重、心肌缺血、右心功能不全［11］。通過ROC曲線分析，IMA的最佳診斷界值為65.38 U/ml，此時診斷急性肺栓塞的敏感性83.3%，特異性80.0%。將急性肺栓塞分為高危、中危、低危組，各組之間差異有統計學意義(P＜0.05)。表明對于診斷APE，IMA有較高的敏感性和特異性，可作為APE早期診斷的生物標志物，可降低診斷費用，減少病患痛苦，同時有助于APE的危險分層，為其治療及預后提供幫助。但由于本研究所納樣本量較小，對于IMA在APE中的確切診斷價值尚需大規模的臨床試驗來驗證。

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［4］中華醫學會心血管病學分會.性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識［J］.中華內科雜志，2010，9(1):74-81.

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［11］李賓公，鄭澤琪，王夢洪.缺血修飾白蛋白在急性肺栓塞診斷中的作用［J］.臨床心血管病雜志，2010，26(9):670-672.