師徒三人定位大腦

張田勘 王俊聰

“我們如何知道我們身處何方？我們怎么找到從一個地方到另一個地方的路徑？我們如何存儲這些信息，從而能夠在下一次立即找到這條路？”

2014年10月6日，瑞典卡羅林斯卡研究院諾貝爾獎評選委員會宣布，今年的諾貝爾生理學或醫學獎授予英國倫敦大學學院教授約翰·奧基夫（John O'Keefe）、挪威科技大學教授梅·布里特·莫澤（May-Britt Moser）和其丈夫愛德華·莫澤（Edvard I. Moser），因為他們發現了組成大腦定位系統的細胞，由這些細胞組成的系統就是“大腦中的GPS”。

“我們如何知道我們身處何方？我們怎么找到從一個地方到另一個地方的路徑？我們如何存儲這些信息，從而能夠在下一次立即找到這條路？”三位諾貝爾醫學獎獲獎科學家的研究解釋了這些問題。盡管三位科學家研究所處的時空并不相同，但是他們的研究都和大腦定位系統的細胞有關。

當海馬區被切除之后……

最先引發人們關注大腦學習、記憶和辨認方向的原因是，研究人員對大腦海馬體（海馬區、海馬回）取得了初步的認知。海馬體是哺乳類動物中樞神經系統中的一個特殊部位，是大腦邊緣系統的一部分。海馬又是海馬體中的一部分。海馬體內部的形態比較直觀，層級清晰。

早在20世紀初，就有科學家認識到海馬對于記憶和學習非常重要。1957年，加拿大蒙特利爾神經病學研究所的科學家米爾納（Brenda Milner）等人發現，一位叫亨利的病人長期患有癲癇病，因此決定對其進行手術。手術切除了亨利顳葉皮層下一部分邊緣系統組織，其中包括兩側的海馬區。手術后，亨利的癲癇癥狀被有效控制，但自此以后，亨利喪失了某種記憶能力。

亨利被診斷為顳葉遺忘綜合征，其患病特征是無法獲得新記憶，也無法回憶損傷前幾年內的記憶，但是能回憶起比較早期的記憶，語言、感覺和分析等能力不受影響。因此，米爾納認為，不同類型的學習記憶由不同的大腦區域來掌管。海馬區不僅與記憶有關，也與人們記憶位置和方向有關。

20世紀中葉，美國行為心理學家、美國心理學會主席愛德華·托爾曼（Edward Chace Tolman）在觀察小鼠走出迷宮的行為方式時發現，小鼠可以學會如何判斷路徑。由此，托爾曼提出了“認知地圖”的概念，認為這種認知地圖形成于大腦中，可以讓小鼠找到前行的路徑，而且，這也與記憶有關，人類同樣是靠這樣的方式來判別方向和找到道路的。

對位置的感知以及判斷方向的能力是人們生存的基礎。對位置的感知構成人們在環境中對自身所處地點的知覺。而在行進的過程中，人們也會判斷運動狀態、距離和當前的位置。那么，人類和動物的這種地圖，即大腦定位系統是如何形成的？人們又是如何能夠在復雜的環境中找到方向？

這些問題促成了后來奧基夫、莫澤夫婦和其他研究人員積極探索人類大腦中的定位系統。

奧基夫與位置細胞

英國倫敦大學學院教授約翰·奧基夫最早發現了動物和人大腦中的位置細胞，這種位置細胞是構成大腦定位系統的關鍵細胞之一。

接到諾獎委員會的電話時，奧基夫正在伏案工作，聽到這個消息，他說自己“簡直是欣喜若狂”。

奧基夫1939年11月18日出生于美國紐約，父母都是愛爾蘭人。奧基夫大學畢業于紐約城市學院，1967年，他從加拿大麥吉爾大學獲得生理心理學博士學位。之后，他進入倫敦大學學院做博士后。1987年至今，奧基夫擔任倫敦大學學院認知神經學教授，擁有美國和英國雙重國籍。目前，奧基夫是倫敦大學學院神經回路與行為中心主任。

1971年，奧基夫在記錄小鼠大腦內海馬體單個神經細胞信號的過程中注意到，當小鼠位于房間內某一特定位置時，一部分神經細胞會被激活；但當小鼠在房間內的其他位置時，另外一些細胞顯示激活狀態。例如，小鼠在到達一扇門和一堵墻時，有不同的神經細胞激活。

奧基夫分析認為，這些被激活的細胞就是小鼠感知自身位置的位置細胞，這些位置細胞并非只是簡單接收視覺信息，而是在構建小鼠辨識自己所在房間的大腦地圖。同時，海馬體會根據不同的環境產生大量的地圖，這些地圖在動物所處不同環境時，由大量神經細胞共同作用而形成。因此，生物體對環境的記憶，可以用海馬體中神經細胞特定激活組合的方式來進行存儲。

此外，基于對小鼠的實驗發現，奧基夫和美國亞利桑那大學的神經科學家納達爾（Lynn Nadel）共同撰寫了一本專著《海馬是一個認知地圖》，詳細描述了大腦中的海馬是如何幫助動物和人定位的，其本質就是，海馬是大腦中一種內在的定位系統。

當然，奧基夫的發現只是闡明了大腦定位系統的一個方面，還不能全面解釋人們是如何感知自己所處的方位，以及人們在運動和行走中如何辨別距離，余下的工作則由莫澤夫婦來完成，而梅·布里特·莫澤又曾師從奧基夫。

莫澤夫婦與網格細胞

另外獲得此獎的莫澤夫婦在同一所大學讀書，大學一畢業就結婚，因為志趣相投一同赴英留學，又一起回到祖國，在同一所大學任教。

過去十年間，兩人已經成為所在研究領域的領軍人，發表論文無數，也得過多項專業獎項。

莫澤夫婦的貢獻在于，他們發現了大腦定位系統中的另一種細胞——網格細胞。這些細胞產生一種坐標體系，從而讓精確定位與路徑搜尋成為可能；而且，他們后來的研究還揭示了位置細胞以及網格細胞是如何讓定位與導航成為可能的。

莫澤夫婦都是挪威人。梅·布里特·莫澤于1963年1月4日出生，是挪威心理學和神經科學家，挪威科技大學卡維里（Kavli）系統神經科學研究所和記憶生物中心奠基人。梅·莫澤1995年獲得神經生理學博士學位。愛德華·莫澤出生于1962年4月27日，是挪威科技大學神經科學和心理學教授，他和妻子梅·莫澤在2002年共同創辦了記憶生物學中心和卡維里研究所，2014年他成為美國科學院外籍院士。

愛德華·莫澤擅長數學，而梅·莫澤則善于和人們打交道。在平時的工作中，他們常常是互補的。

20世紀80年代，奧基夫發現大腦中的位置細胞后，莫澤夫婦就感到這一研究不僅有意思，而且意義重大，因而投入對到大腦空間記憶的研究中。莫澤夫婦反復對小鼠進行實驗發現，當小鼠經過更廣闊和復雜的地形時，小鼠大腦臨近海馬體的一個名叫內嗅皮層的部位的神經細胞發生激活。這些細胞會對特定的空間模式或環境作出反應，它們在整體上構成所謂的網格細胞。這些細胞組成一個坐標系統，就像人們繪制的地圖一樣，以經線和緯線來劃分一個個不同方向和位置的坐標，從而讓空間和地面導航成為可能。

而且，內嗅皮層區域的其他細胞能夠判斷自身頭部對準的方向以及房間的邊界位置，這些細胞與位于海馬體內的位置細胞相互協調，構成一個完整的神經回路。這個回路系統構成了一個復雜而精細的定位體系，這就是人們大腦中的定位系統。

不過，莫澤夫婦的發現顯然更為曲折一些。他們早在奧斯陸大學上學時就接受電生理學家皮爾·安德森（Per Andersen）的指導，在切除小鼠的海馬體進行研究時發現，海馬體的一側在空間記憶方面要比另一側重要得多。大學畢業后，1996年，莫澤夫婦到位于特隆赫姆的挪威科技大學任助理教授。正是在這段時間，他們發現了網格細胞。

他們向解剖學家請教后認識到，要準確探索小鼠大腦電流的情況必須將電極插到大腦合適的位置。內嗅皮層是大腦后下方一處垂直方向上的微小組織。過去，研究人員對這一不起眼的組織并沒有太多關注，因為這個部位不僅非常難于接觸外，而且其一側有一條大血管經過，在這里進行操作可能引起致命后果，因此，植入電極的最佳位置是避開血管，并在靠近大腦皮層的地方。

然后，他們把靈敏度極高的電極植入小鼠大腦，可以記錄到來自小鼠內嗅皮層單個神經細胞的信號。他們讓小鼠在實驗盒子中行走，并持續記錄它們的大腦電信號。這些信號會被送入計算機，并匹配這些神經細胞被激發時小鼠在盒子中所處的位置。通過這種方法，他們觀察到從內嗅皮層傳導出的大量大腦的信息流，這是一個突破性的發現。

但是，對于記錄到的小鼠大腦的這些總是重復的信號有什么意義，莫澤夫婦還不能確定。不過，一個假設在他們頭腦中顯現，如果能讓小鼠的活動范圍更大，那么小鼠大腦中出現的信號就有可能顯現出更大的尺寸，也更容易顯示其意義。于是，他們把小鼠裝入更大的盒子中讓小鼠在其中奔跑。結果，計算機上的圖形模式漸漸清晰起來，這是一個呈六邊形的網格形狀，就像一個蜂巢。

然而，在小鼠活動的盒子里并沒有六邊形狀存在，這一形狀是在小鼠的大腦內抽象地形成并疊加于環境背景之上的，當小鼠經過這一抽象六邊形上的某一點時，某一對應的神經細胞就會被激活。于是，莫澤夫婦終于意識到，這就是大腦空間的經緯系統，也即大腦的圖形語言，大腦正是依靠這種語言來描繪周圍的空間環境的。2005年，莫澤夫婦正式發表了他們的研究結果。

大腦“GPS”的數學能力

深入解讀莫澤夫婦的研究結果就會發現，人的大腦中的網格細胞遵循著一種嚴格的數學公式在運行，這種數學公式的產生得力于神經細胞的排列位置。例如，那些產生較小圖形以及較窄空間間隔的細胞都位于內嗅皮層的頂部，而那些產生較大網格的細胞則位于底部的位置。

此外，那些產生相同大小與方位圖形的細胞似乎都聚集在一起，形成一個獨立單元。這些單元沿著內嗅皮層上下方向分布的順序排列，并且所有這些單元從小到大，每隔一個產生圖形的大小都擴大1.4倍。這種倍數關系是一種簡單的數學公式，但又讓大腦容易記住空間位置。

另一方面，在小鼠大腦中，那些對應相對盒子邊界不同位置的網格細胞，無規則地散布在整個內嗅皮層結構之中。如果這樣的結構也存在于人的大腦之中，就會在人們無意識的情況下發揮導航功能，因為大腦中的網格細胞會在人們經過任何地方時，自動記錄自己所處的位置。

此外，網格細胞也展示了人們大腦中的另一種數學能力，即對幾何圖形的辨識。因為數學家發現，六邊形是借助最小網格數量達成最高空間分辨率的最優化圖形方案。

有了大腦中的位置細胞和網格細胞，無論人們是在旅游探險，還是在大街上行走，都不會迷路。沒有這些定位系統細胞，人們就很難生存。

當然，大腦定位系統的發現還有其他意義。奧基夫發現位置細胞為人類的認知帶來了革命，而莫澤夫婦發現網格細胞不僅有助于了解記憶產生的過程，解釋人們經常依據地點回憶起事件的現象，而且還能依靠這一發現提供防治阿爾茨海默氏癥（老年癡呆癥）的線索。