不老的傳說(shuō)

貓亂

每到周五放學(xué)時(shí)間，瑪麗·威廉姆斯都要經(jīng)歷一陣忙亂。她的六個(gè)孩子以及他們的書包、衣物和零食把一輛SUV塞得滿滿當(dāng)當(dāng)，個(gè)頭最大的三個(gè)擠在后排：十歲的索菲亞大聲抱怨著惱人的朋友，旁邊七歲的安東尼和五歲的阿麗娜則忙著研究媽媽的iPhone。三個(gè)小的坐在中排的安全座椅里，兩歲的邁阿在奮力吮吸櫻桃果汁，一歲的盧克則在玩弄喂寵物壁虎的蟋蟀。看上去最小的那個(gè)叫加比，她有著細(xì)長(zhǎng)的腿和細(xì)長(zhǎng)的馬尾，一前一后地在安全座椅邊緣飄蕩。她不像兄弟姐妹那樣大呼小叫，灰藍(lán)色的眼珠一直盯著天花板。

她是第二年長(zhǎng)的姐姐，已經(jīng)九歲，幾乎是少女的年紀(jì)，卻保持著黃油般嫩滑的肌膚，只有新生兒的微弱直覺(jué)。

出生前，加比的超聲波檢查顯示沒(méi)有任何異樣，但這個(gè)早產(chǎn)兒生下來(lái)就全身發(fā)紫，醫(yī)生立刻把她送進(jìn)了新生兒重癥監(jiān)護(hù)室。難以置信的是，加比的大腦額葉幾乎是光滑的，不像正常人那樣遍布溝回；視神經(jīng)萎縮，很有可能看不見任何東西；心臟有兩處缺陷；小拳頭緊緊握住，怎么也掰不開；有兔唇，呑咽反射也不正常，只能依賴人造食管進(jìn)食。醫(yī)生告訴威廉姆斯，小加比也許沒(méi)法回家了。

威廉姆斯夫婦頻繁往返于醫(yī)院和家之間。醫(yī)生對(duì)加比做了幾項(xiàng)常規(guī)遺傳病測(cè)試，但結(jié)果都是陰性。在威廉姆斯虔誠(chéng)地祈禱了40天后，小加比終于回家了。

和其他新生兒一樣，她愛(ài)哭，喜歡抱，每三個(gè)小時(shí)要喝奶，但她顯然又是不同的。四個(gè)月大的時(shí)候，她開始出現(xiàn)癲癇，但最令人困惑不安的，是她完全沒(méi)有生長(zhǎng)。

威廉姆斯夫婦帶她看了半打?qū)＜遥盒呐K病專家、腸胃病專家、遺傳學(xué)家、神經(jīng)學(xué)家、眼科專家、整形外科專家，可是他們不約而同地表示無(wú)奈。一歲那年，加比還患過(guò)膀胱炎癥和呼吸系統(tǒng)感染，威廉姆斯一度認(rèn)為這個(gè)小寶貝熬不下去了，但加比還在頑強(qiáng)地按照自己的節(jié)奏生長(zhǎng)。雖然身體幾乎沒(méi)有變化，但她的頭發(fā)和指甲一直在長(zhǎng)長(zhǎng)。一次推著她的小車經(jīng)過(guò)有頂燈的走廊，威廉姆斯發(fā)現(xiàn)她的眼睛對(duì)燈光有反應(yīng)。

盡管很艱難，夫婦倆還是決定不再帶加比看醫(yī)生和專家。他們接受加比的一切，而不是嘗試治好她的病。

X綜合征

2009年8月，威廉姆斯在美國(guó)《人物》周刊封面上看到一個(gè)標(biāo)題“令人心碎的謎：16歲的嬰兒”。她覺(jué)得女兒加比的癥狀非常類似，于是找到了研究者理查德·沃克。

正是在這一年，沃克的研究小組發(fā)表了一篇描述“X綜合征”的簡(jiǎn)短報(bào)告。

74歲的沃克是一名醫(yī)學(xué)研究者，他一直認(rèn)為，既然衰老是一種生物過(guò)程，那么背后的調(diào)控機(jī)理一定是可知的。

衰老常常被定義為細(xì)胞、器官和組織損傷的緩慢累積最終造成的物理轉(zhuǎn)變，也就是老年人身上的那些特征：頜骨萎縮，牙齦退化，皮膚松弛，骨質(zhì)疏松，血管堵塞，頭發(fā)灰白，視覺(jué)變?nèi)酰洃涀儾睢ダ先绱藢こＲ灾劣诖蠖鄶?shù)人從未想過(guò)這是為什么。

年輕的細(xì)胞能夠健康生存，全依賴于一整套可靠的機(jī)理。細(xì)胞的每一次分裂都伴隨著30億個(gè)堿基對(duì)的復(fù)制，出錯(cuò)也是難免的事，但特定的修復(fù)酶能夠像自動(dòng)拼寫檢查那樣，更正復(fù)制中的錯(cuò)誤。對(duì)于更加不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，高溫失活后同樣有修復(fù)的辦法，熱激蛋白會(huì)幫助它們折疊錯(cuò)誤的兄弟恢復(fù)原狀。

如果人體的調(diào)控如此細(xì)微精確，那么為什么會(huì)有衰老的結(jié)局？

多數(shù)科學(xué)家都認(rèn)同，衰老并非源自單一因素，而是由多個(gè)系統(tǒng)同時(shí)崩潰造成。DNA修復(fù)酶隨年齡增長(zhǎng)而效率降低，意味著突變頻率輕微升高；端粒如同染色體末端的安全帽，也在日漸變短；通過(guò)甲基化來(lái)開啟和關(guān)閉基因的表觀遺傳信息逐漸崩壞；熱激蛋白也會(huì)喪失功能，一團(tuán)團(tuán)無(wú)法恢復(fù)的變性蛋白則會(huì)阻礙細(xì)胞的正常運(yùn)作。

試圖阻止衰老的科學(xué)家們喜歡把這些錯(cuò)綜復(fù)雜的過(guò)程分開討論。有研究者發(fā)現(xiàn)，對(duì)飲食進(jìn)行熱量控制的小鼠更加長(zhǎng)壽。還有實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，對(duì)小鼠用雷帕霉素也能提高壽命，這種藥物能靶向作用于一個(gè)重要的細(xì)胞生長(zhǎng)路徑。更多的研究人員仍在發(fā)掘能夠保護(hù)端粒、DNA修復(fù)酶以及熱激蛋白的物質(zhì)。

在沃克的實(shí)驗(yàn)中，他不禁懷疑所有這些工作都把人們的目光限制在了錯(cuò)誤的方向——也許這些細(xì)胞損傷的癥狀，都是衰老的結(jié)果而非原因？他提出了另一種理論：衰老是生長(zhǎng)的后續(xù)過(guò)程。

沃克第一次萌生這個(gè)想法是在2005年10月25日。那天他正在家里辦公，妻子突然叫他去看NBC一檔電視節(jié)目：一個(gè)似乎被施了“時(shí)間靜止”魔法的女孩。十二歲的布魯克身高僅69cm，體重為6kg，醫(yī)生們從未見過(guò)這種癥狀，他們懷疑病因是一個(gè)隨機(jī)的基因突變。

沃克立刻被吸引了。他知道兒童早衰癥和沃納綜合征這樣的遺傳疾病，它們分別指代兒童和成年人中出現(xiàn)的早衰情形。而對(duì)于布魯克，沃克認(rèn)為她所攜帶的變異基因阻止了她的生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)也阻止了衰老。沃克覺(jué)得應(yīng)該去布魯克的基因組中尋找他想要的答案。

布魯克也是個(gè)缺陷早產(chǎn)兒，她的醫(yī)生給她貼上了“X綜合征”的標(biāo)簽，因?yàn)閷?shí)在不知道如何命名她的病。沃克聯(lián)系到了她的父親，并且說(shuō)服他提供了布魯克的醫(yī)療記錄和血樣。

沃克發(fā)現(xiàn)，布魯克的器官和組織在以不同的速率發(fā)育。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試，她的腦年齡在1–8個(gè)月之間，但齒齡已經(jīng)有八歲，骨齡則是十歲。她的頭發(fā)和牙齒生長(zhǎng)正常，臉上的嬰兒肥也已經(jīng)完全退去，但顯然還沒(méi)有進(jìn)入青春期。另外，她的端粒明顯比同齡的孩子短一截，這說(shuō)明她的細(xì)胞正在加速衰老。

這種癥狀被沃克解釋為“發(fā)育紊亂”，用他的話說(shuō)，“她的發(fā)育一直在持續(xù)，只是以一種極不均衡的方式，而不是一個(gè)和諧的整體。”

沃克已經(jīng)排除了營(yíng)養(yǎng)不良和激素異常之類的原因，答案只可能存在于她的基因中。他懷疑，是控制正常發(fā)育方向的基因出了問(wèn)題，畢竟從一個(gè)單細(xì)胞生長(zhǎng)成為完整的人體，一定會(huì)有在其中“掌舵”的關(guān)鍵機(jī)理。沃克進(jìn)一步提出，這個(gè)基因應(yīng)該具有兩個(gè)主要功能：首先是驅(qū)動(dòng)機(jī)體內(nèi)的各種變化，其次是調(diào)控這些變化按照協(xié)調(diào)的步調(diào)進(jìn)行。

他認(rèn)為，衰老正是由于這些“掌舵”的基因從不關(guān)閉。在成年之前，這些變化非常關(guān)鍵，伴隨著人體發(fā)育的整個(gè)過(guò)程，而當(dāng)人體成熟之后，身體不再需要發(fā)育，只需要維護(hù)。“既然已經(jīng)建立了一部完美的軀體，持續(xù)地添加?xùn)|西反而會(huì)毀壞它。”但沃克補(bǔ)充道，“自然選擇無(wú)法影響基因傳遞之后發(fā)生的性狀，我們才沒(méi)能進(jìn)化出關(guān)閉發(fā)育過(guò)程的機(jī)理，衰老基因也沒(méi)法過(guò)濾掉。”

布魯克之所以特別，是因?yàn)樗陌l(fā)育開關(guān)似乎生來(lái)就是關(guān)閉的。沃克最好的打算是測(cè)出她的基因組全序列，再?gòu)闹袑ふ抑虢z馬跡，但令他懊惱的是，布魯克的父親突然中止了合作并且拒絕作出解釋。

衰老基因

當(dāng)加比出現(xiàn)在他視線中，沃克的探索又可以繼續(xù)了。雖然對(duì)于加比的康復(fù)也沒(méi)有任何幻想，但威廉姆斯夫婦仍然會(huì)擔(dān)心，加比的兄弟姐妹是否會(huì)攜帶同樣的基因？他們?nèi)匀幌肱宄@究竟是為什么，以及到底意味著什么。

沃克新的研究結(jié)果發(fā)表于2011年，但他并非提出這一理論的第一人。“將發(fā)育過(guò)程與衰老聯(lián)系起來(lái)的理論出現(xiàn)已久，但對(duì)于大多數(shù)衰老研究者是‘燈下黑。”利物浦大學(xué)的生物學(xué)家安文思說(shuō)。例如早在1932年，動(dòng)物學(xué)家比得就提出，哺乳動(dòng)物有一些生物調(diào)控因子，使動(dòng)物體型達(dá)到一定程度時(shí)就停止生長(zhǎng)，而衰老正是調(diào)控因子的后續(xù)作用帶來(lái)的。

之后的研究表明比得不完全正確，一些海洋生物從不停止生長(zhǎng)，卻一樣會(huì)衰老。但他的思路卻一直啟發(fā)著后人。斯坦福大學(xué)的斯圖爾特教授比較了年輕和年老的線蟲中基因表達(dá)的不同，發(fā)現(xiàn)一些基因同時(shí)參與了發(fā)育和衰老兩個(gè)過(guò)程。他認(rèn)為，衰老的原因是發(fā)育基因在錯(cuò)誤的時(shí)間表達(dá)，而不是細(xì)胞損傷的累積。還有人在小鼠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上找到了類似的現(xiàn)象。

最有說(shuō)服力的要算安文思的一項(xiàng)研究，他試著關(guān)閉了成年線蟲的發(fā)育基因，這一舉動(dòng)大大提高了線蟲的壽命，之后他確認(rèn)了數(shù)十個(gè)與之相關(guān)的基因。

沒(méi)人知道人體內(nèi)究竟有多少個(gè)發(fā)育基因。沃克認(rèn)為，如果所有的發(fā)育基因都被毀壞，無(wú)疑會(huì)很快沒(méi)命；而如果是部分損壞，則可能導(dǎo)致布魯克和加比那樣的癥狀。因此，如果沃克成功確認(rèn)X綜合征的致病基因，也許就能找到正常人的衰老基因。

在那之后，是不是就意味著能夠終結(jié)衰老呢？“毫無(wú)疑問(wèn)，”沃克說(shuō)道。

參與沃克的研究讓加比和威廉姆斯夫婦變成了名人，頻頻出現(xiàn)在報(bào)紙和雜志上，TLC電視臺(tái)甚至專門為她拍攝了紀(jì)錄片。但加比的生活沒(méi)有什么變化，她每天的主要活動(dòng)仍然是躺在家里的地板上，那里有一個(gè)防止脊柱變形的特制靠墊。她會(huì)發(fā)出含混的怪叫，和她兄弟姐妹的嬉笑打鬧聲混在一起。

沃克和杜克大學(xué)的遺傳學(xué)家合作篩選了加比和她父母的外顯子組，這占全部基因組的2%。盡管并不能揭示加比的病因，但測(cè)序發(fā)現(xiàn)，加比并沒(méi)有從父母那里繼承外顯子組的基因變異，因此威廉姆斯家的其他孩子并不會(huì)攜帶相同的致病基因。

媒體的持續(xù)曝光讓沃克又找到了兩個(gè)X綜合征患者，其中一個(gè)來(lái)自加拿大阿爾伯塔省。引人注意的是，所有的四名患者都是女孩，這可能意味著關(guān)鍵的突變位于X染色體上，但也有極小的概率是個(gè)巧合。

沃克找到了加州的一個(gè)測(cè)序公司，來(lái)比較其中三個(gè)女孩的全部基因組。如果能找到一個(gè)共同的突變，這將是他夢(mèng)寐以求的結(jié)果。

大多數(shù)衰老專家相信，這項(xiàng)研究無(wú)疑有著重大的科學(xué)價(jià)值，但他們并不認(rèn)為女孩的癥狀與衰老有關(guān)。“這個(gè)解釋是站不住腳的，”倫敦大學(xué)學(xué)院的遺傳學(xué)家杰姆士說(shuō)，“那些孩子幾乎不可能長(zhǎng)到成年，更別提衰老的年紀(jì)了。”

即使順利地找到了可能的關(guān)鍵基因，沃克還得在小鼠身上證明這一點(diǎn)，這意味著設(shè)法關(guān)閉小鼠的發(fā)育基因，而小鼠的平均壽命為兩到三年。沃克假設(shè)了一種最理想的狀況，“如果改造后的小鼠能活到十歲，那么我們說(shuō)不定就能踏上正軌了。”在那之后，還有著冗長(zhǎng)繁復(fù)的臨床試驗(yàn)。

（烏千尺薦自《南都周刊》）

責(zé)編：Ester