吉非替尼對晚期肺癌患者的療效及對血清中胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子結合蛋白-3和-7的影響

唐小慧 (啟東市人民醫院腫瘤科，江蘇 啟東226200)

非小細胞肺癌晚期患者以化療為主，但是化療的反應重，病人耐受較差。吉非替尼(易瑞沙)是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，以較好的療效、較低的副作用和方便的服用方式逐漸得到廣泛應用〔1〕。近年來人們傾向研究血清中相關蛋白在腫瘤中的作用，也發現了胰島素樣生長因子(IGF)-1、IGF結合蛋白(BP)-3和-7異常表達時對腫瘤進展的作用〔2〕。本研究觀察非小細胞肺癌患者應用易瑞沙治療后血清中IGF-1、IGF結構蛋白(BP)-3和IGFBP-7的表達。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 我院2008年1月至2010年12月住院治療的晚期非小細胞肺癌患者，納入均經病理學主任醫師確診，并參照世界衛生組織(WHO)的標準進行臨床分期，患者或家屬簽知情同意書。排除標準:①近3個月有嚴重感染的患者;②有精神病史和長期服用精神藥物的患者。共觀察134例，其中男70例，女64例，年齡57～82(平均68.5)歲。既往接受化療方案1～6個，其中超過2個方案的為88例。隨機分為觀察組67例，其中男36例，女31例，年齡58～81歲，平均68.4歲。對照組67例，其中男34例，女33例，年齡57～82歲，平均68.6歲。兩組一般資料及既往化療方案差別無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。觀察組共63例完成治療及觀察(2例退出觀察，2例死亡)，對照組共62例完成治療及觀察(2例退出，1例轉院，2例死亡)。

1.2 治療具體方法 對照組繼續化療，觀察組停用化療藥后1個月開始應用易瑞沙，1次/d，250 mg/次，服藥過程中每月復查血常規、生化常規及胸部CT。治療3個月進行療效評價。

1.3 療效的評價 應用WHO實體腫瘤療效評價標準，分為完全緩解、部分緩解、穩定和疾病進展。將完全緩解、部分緩解認定為緩解患者，計算緩解率。

1.4 血清中IGF-1、IGFBP-3和-7表達的檢測 患者均于治療3個月后的清晨抽取靜脈血共1 ml。IGF-1、IGFBP-3和-7檢測均應用免疫放射分析法進行操作，嚴格質量控制，減少誤差。

1.5 統計學處理 應用SAS6.12軟件進行t檢驗和χ2檢驗。

2 結果

2.1 臨床療效比較 觀察組的緩解率(61.90%，完全緩解9例、部分緩解30例、穩定14例、疾病進展10例)明顯高于對照組(33.87%，完全緩解3例、部分緩解18例、穩定24例、疾病進展17 例)(χ2=9.838 8，P=0.001 7)。

2.2 兩組治療3個月后血清中IGF-1、IGFBP-3和-7表達的比較 治療后觀察組患者血清中IGF-1的表達明顯低于對照組，而IGFBP-3和-7表達明顯高于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療3個月后血清中IGF-1、IGFBP-3和-7表達的比較(s)

表1 兩組治療3個月后血清中IGF-1、IGFBP-3和-7表達的比較(s)

組別 n IGF-1(μg/L)IGFBP-3(mg/L)IGFBP-7(mg/L)觀察組 63 357.46±35.75 3.24±54.35 1.42±0.64對照組 62 427.54±59.86 2.43±63.25 1.17±0.43 t/P 值 7.43/0.013 2 9.43/0.008 5 6.85/0.018 4

3 討論

易瑞沙是非細胞毒藥物，對于二線或三線治療失敗的患者可以提高有效率〔3，4〕。腫瘤標志物對腫瘤發生和增殖有重要價值，由機體對腫瘤細胞反應或由腫瘤細胞本身產生。IGF-1自從被發現以來，在生長激素、IGF軸的調控及凋亡方面持續受到關注，學者們也證實了IGF-1高表達時對非小細胞肺癌的細胞有明顯的促進增殖和抑制凋亡的作用〔5〕，其作用受IGFBP-3和-7的調節〔6〕。IGFBP-3和-7主要是通過競爭抑制 IGF-1與其受體結合，從而阻斷IGF-1的效應。IGFBP-3和-7作為IGFs的載體、調節物和貯存器，還可以保護IGF-1免受相關蛋白水解酶的降解〔7〕。易瑞沙對EGFR的酪氨酸激酶活性具有選擇性抑制作用，能有效阻滯細胞增殖信號的傳導，從而抑制腫瘤細胞的分裂和增殖〔8〕。

易瑞沙作為小分子的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可以競爭性結合EGFR酪氨酸激酶催化區的Mg-ATP結合位點，有效地抑制酪氨酸激酶的活性，對酪氨酸激酶的自身磷酸化進行有效的阻斷，從而對腫瘤的生長形成有效的抑制，對增殖起到一定抑制，促進細胞的凋亡。本實驗結果提示易瑞沙在作用過程中可以引起IGF-1、IGFBP-3和-7的改變，并通過IGF信號途徑對腫瘤進展進行良性調節〔9，10〕。有學者體外用IGFBP-3 cDNA轉染人體肺癌的細胞株，發現這種腫瘤細胞的增殖減慢，并出現了明顯的細胞凋亡〔11〕。在易瑞沙的作用下，IGFBP-3高表達后，此時通過易位至細胞核而直接或間接地與核內生長抑制基因和凋亡基因發生作用，進而影響相關基因的表達，發揮更強的促凋亡作用〔12〕。

1 劉 敏.吉非替尼治療非小細胞肺癌的療效及對血清中表皮生長因子受體的影響〔J〕.中國現代醫生，2012;40(5):74-5.

2 沈俊婭，盧 忠，王克義.肺癌患者血清IGF-1和IGFBP-3的表達及其臨床意義〔J〕.放射免疫學雜志，2010;23(3):291-3.

3 王 彬，張湘茹，儲大同.易瑞沙在晚期非小細胞肺癌化療失敗后的作用〔J〕.中華腫瘤雜志，2004;26(12):742-4.

4 房 芳，陳 紅，龐紅梅，等.吉非替尼聯合紫龍金片治療中晚期非小細胞肺癌的臨床觀察〔J〕.現代預防醫學，2011;38(7):1346-8.

5 馬 望，樊青霞，王留興，等.非小細胞肺癌患者化療前后血清IGF-1和IGFBP-3水平的變化〔J〕.鄭州大學學報(醫學版)，2010;45(4):663-4.

6 皮佳俐，徐 平，宋衛東，等.胰島素樣生長因子結合蛋白-3對非小細胞肺癌的作用〔J〕.中國老年學雜志，2008;28(6):577-9.

7 瘳永德，萬燕青，周 晟，等.胰島素樣生長因子結合蛋白3在非小細胞肺癌中的表達研究〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2006;13(2):111-4.

8 劉曉晴，湯偉昊，高紅軍，等.靶向藥物吉非替尼單藥治療晚期非小細胞肺癌〔J〕.軍事醫學科學院院刊，2006;30(5):447-50.

9 夏鈺弘，楊國儀，洪建剛，等.IGFBP-3、bFGF、Ki67蛋白在非小細胞肺癌組織中的表達及意義〔J〕.江蘇醫藥，2009;35(1):41-3.

10 白培儒，劉計寬，王志剛.IGFBP-7在非小細胞肺癌患者血清和腫瘤組織中的表達〔J〕.廣東醫學院學報，2013;31(2):127-9.

11 Hochscheid R，Jaques G，Weqmann B.Transfection of human insulin like growth factor-binding protein 3 gene inhibits cell growth and tumorigenicity:a cell culture model for lung cancer〔J〕.J Endocrinol，2000;166(3):553-63.

12 石偉成，王志剛，張萬青.IGFBP-3和IGF-1R在肺癌中的研究進展〔J〕.中外醫學研究，2011;9(6):121-3.